Untersuchung koinhibitorischer Moleküle in der humanen Malaria

Abstract

Eine Feinabstimmung des Immunsystems während Plasmodium falciparum (Pf) Malaria ist von großer Bedeutung. Wird diese Feinabstimmung gestört, kann eine schwere Pathologie entstehen. Diese Feinabstimmung kann durch viele Faktoren beeinflusst werden. Einer dieser möglichen Faktoren ist die richtige Balance zwischen kostimulatorischen und koinhibitorischen Signalen. In chronischen viralen Infektion sorgen kostimulatorische Moleküle wie CTLA-4, PD-1, LAG-3, Tim-3, BTLA und TIGIT für eine Inhibition der T Zell-Antwort und die T-Zellen nehmen einen erschöpften Phänotyp an. Die vorliegende Arbeit befasst sich aus diesem Grund mit der Expression und Funktion von koinhibitorischen Molekülen auf CD4+ T-Zellen in der Pf Malaria. Dabei wurde eine Induktion von CTLA-4, PD-1, LAG-3, Tim-3 und TIGIT während der Pf Infektion im Vergleich zu gesunden Kontrollen beobachtet. Außerdem konnte eine größere Anzahl CTLA-4+ und PD-1+ CD4+ T-Zellen bei Infektionen mit schwereren Symptomen als bei Infektionen mit milden Symptomen festgestellt werden. Dagegen liegt bei Infektionen mit milden Symptomen eine größere Anzahl LAG-3+ und Tim-3+ CD4+ T-Zellen vor als bei Infektionen mit schwereren Symptomen. In Pf Malaria mit schwereren Symptomen konnte darüber hinaus auch ein größerer Grad an Koexpression von koinhibitorischen Molekülen festgestellt werden als bei Infektionen mit milderen Symptomen oder gesunden Kontrollen. Neben diesen Koinhibitoren exprimieren CD4+ T-Zellen in der Pf Malaria auch Aktivierungsmarker und Effektormoleküle wie Ki 67, CD69, CD127, CD39, Granzym B und Perforin. Darüber hinaus korreliert die Anzahl von PD-1+ und CTLA-4+ CD4+ T-Zellen mit der Parasitämie von Pf Malaria Patienten aus einem endemischen Gebiet. Eine weitere Erkenntnis dieser Arbeit beschreibt den suppressiven Charakter CTLA 4+PD-1+ CD4+ T-Zellen von Pf Malaria Patienten auf autologe CD4+ T-Zellen in vitro, der auf den Phänotyp von Tr1 Zellen hindeutet oder aber durch die zytotoxischen Eigenschaften dieser Zellen hervorgerufen wird.

During Plasmodium falciparum (Pf) malaria, a fine tuning of the immune system is essential. When this fine tuning is disturbed, severe pathology can develop. Fine tuning is realized by several factors. The right balance between costimulatory and coinhibitory signals to CD4+ T cells is one of these factors. In chronic viral infections, costimulatory molecules like CTLA-4, PD-1, LAG 3, Tim-3, BTLA, and TIGIT are thought to be responsible for the exhausted phenotype of CD4+ and CD8+ T cells. In this study, expression and function of coinhibitory molecules expressed by CD4+ T cells during Pf malaria were investigated. In comparison to healthy controls, CD4+ T cells of Pf malaria patients express more CTLA 4, PD-1, LAG-3, Tim-3, and TIGIT. In addition, there are more CTLA-4+ and PD-1+ CD4+ T cells in infections with severer symptoms than in mild infections, whereas there are more LAG-3+ and Tim-3+ CD4+ T cells in infections with milder symptoms than in severer infections. Furthermore, in Pf infections with severer symptoms, a higher degree of CD4+ T cells coexpressing several coinhibitory molecules could be observed than in infections with milder symptoms. Besides coinhibitory molecules, CD4+ T cells also express activation markers as well as effector molecules like Ki 67, CD69, CD127, CD39, Granzyme B und Perforin. Furthermore, in Pf malaria with severer symptoms, there was a correlation between percentages of CTLA-4+ and PD-1+ CD4+ T cells and parasitemia of patients in an endemic region. Another observation of this study is a suppressive character of CTLA-4+PD-1+ CD4+ T cells facing autologous CD4+ T cells in vitro. This observation may plead for the phenotype of Tr1 cells or for cytotoxic properties of this cell population.