TY  - THES
T1  - Kooperation von p53 und Rb2/p130 in der Induktion zellulärer Seneszenz
T3  - Kapic A, Helmbold H, Reimer R, Klotzsche O, Deppert W, Bohn W: Cooperation between p53 and p130(Rb2) in induction of cellular senescence. Cell Death Differ. 2006 Feb;13(2):324-34 
A1  - Helmbold,Heike Julia
Y1  - 2006/08/07
N2  - Defekte in der Zellzykluskontrolle und in der DNA-Reparatur führen zu deregulierter Proliferation und genetischer Instabilität. Die Dysregulation der G1 Phase ist häufig das initiale Ereignis in der Tumorentstehung, fast immer ist dabei der p16INK4A-pRb und/oder der ARF-p53 Signalweg in seiner Funktion gestört. Die Inaktivierung der Signalwege erfolgt meistens durch Mutation oder Deletion der Tumorsuppressorgene p16INK4A, ARF und p53. In der Therapie von Tumoren mit solchen genetischen Veränderungen kann die Reaktivierung der Signalwege durch Rekonstitution der inaktivierten Proteine eine Möglichkeit darstellen, die Kontrolle über die entgleiste Proliferation wiederherzustellen. 
Ein Subklon der p16INK4A, ARF und p53 negativen Rattenglioblastom-Zelllinie C6, der stabil mit der temperatursensitiven Mutante p53 Val135 transfiziert ist, wurde zur detaillierten Analyse der durch p53 reaktivierten Signalwege genutzt. Die Expression von Wildtyp p53 in dieser Zelllinie führt zu einem stabilen Arrest in der späten G1 Phase, in dem die Zellen Merkmale zellulärer Seneszenz ausprägen. Der Arrest wird durch die p53-abhängige Transaktivierung von p21 induziert und ist durch die Akkumulation von Zyklin E und die Repression der Zyklin A-Expression charakterisiert. Die Induktion des Wachstumsarrests führt zu einem Wechsel in der Expression der Retinoblastom-Proteine von pRb/p105 und p107 in proliferierenden Zellen zu Rb2/p130 in den arretierten Zellen. Die Akkumulation der hypophosphorylierten Form von Rb2/p130 in seneszenten C6 Zellen ist für die Aufrechterhaltung des Arrests von essentieller Bedeutung. Die direkte Interaktion von Rb2/p130 mit dem Zyklin A Promotor hat die transkriptionelle Repression der Zyklin A Expression zur Folge. Nach Inaktivierung von p53 in seneszenten C6 Zellen sind diese in der Lage, erneut Zyklin A zu exprimieren und aus dem G1 Arrest in die S Phase überzugehen. Eine Proliferation der Zellen wird jedoch durch die Induktion des programmierten Zelltods unterbunden. Die Ursache dafür liegt vermutlich in der Akkumulation von DNA-Schäden während des Wachstumsarrests und in einer aberrante Mitose. 
Die Aufklärung dieses Signalwegs ist von großer Bedeutung für die Therapie von Apoptose-resistenten Tumoren, welche Wildtyp p53 exprimieren und einen Defekt im p16INK4A-pRb Signalweg aufweisen. Durch die Kooperation von p53 mit Rb2/p130 kann in p16INK4A und ARF negativen Tumorzellen ein stabiler, seneszenter Arrest induziert werden, durch den das Wachstum der Tumore unterdrückt wird.
KW  - p53
KW  - Rb2
KW  - p130
KW  - zelluläre Seneszenz
CY  - Hamburg
PB  - Staats- und Universitätsbibliothek Hamburg
AD  - Von-Melle-Park 3, 20146 Hamburg
UR  - http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/3016
ER  -