Consequences of Antenatal Corticosteroid Treatment on the Developing Immune System

Abstract

Women at risk of preterm birth are routinely given antenatal corticosteroids (ACS) to accelerate fetal lung maturation of the child and consequently reduce respiratory distress syndrome and neonatal mortality. This treatment is widely used and prescribed without any restrictions since there are no known immediate side-effects. Long term side-effects of this treatment include changes of the hypothalamic-pituitary-adrenal-axis (HPA-axis) in children and - in multiple courses of corticosteroid treatment to animals- impaired brain growth. Despite the pronounced effects of glucocorticoids (GC) on developing T cells, only few studies have addressed the effect of antenatal steroid treatment on the immune system of the offspring. In this thesis, I established a mouse model to investigate short- and long-term consequences of ACS treatment on the immune system. I found that immature thymocytes of neonates whose mothers received steroids underwent massive apoptosis. This effect was transient, but triggered an accelerated transition from immature to mature compartments to counteract the loss of cells. I also found that not all V chains of the unconventional TCR cells are equally sensitive to betamethasone, and changes in their distribution persisted into adulthood. ACS treatment to animals prone to develop spontaneous autoimmunity resulted in marked changes in T helper cells and acceleration of disease symptoms. Finally, I found that human T cell precursors are also sensitive to low doses of betamethasone relevant in ACS treatment. Analysis of human cord blood samples from preterm infants that received steroids revealed a correlation between the frequency of T helper cells and the time elapsed after steroid treatment. In summary, I could show transient and persistent changes on different T cell types in both mouse and human after antenatal steroid treatment. It is conceivable that overexposure of glucocorticoids at the end pregnancy may influence the immune system towards higher autoreactivity, leading to an increased risk for the development of autoimmune and allergic diseases.

Im klinischen Bereich werden antenatale Glucocorticoide bei drohender Frühgeburt verabreicht um die Lungenreifung des Fötus zu fördern und somit die Häufigkeit eines Atemnotsyndroms und die dadurch verursachte Mortalität der Frühgeborenen zu verringern. Die Therapie wird routinemäßig in der Klinik angewendet, da bislang keine kurzfristigen Nebenwirkungen bekannt sind. Langfristige Nebenwirkungen umfassen Veränderungen in der Hypothalmus-Pituitary-Adrenal Achse (HPA-Achse) und - im Falle von mehrfach angewendeten Therapie-Regimen in Tierversuchen - ein beeinträchtigtes Hirnwachstum. Trotz ausgeprägter Wirkung von Steroiden auf in der Entwickelung befindlichen Thymozyten, sind bisher kaum Studien zum Effekt der antenatalen Steroidtherapie auf das Immunsystem durchgeführt worden. In der vorgelegten Arbeit habe ich ein Tiermodell etabliert mit dem ich kurz- und langfristige Effekte der antenatalen Steroidtherapie auf das Immunsystem der Nachkommen untersuchen konnte. Ich konnte nachweisen, dass unreife Thymozyten von behandelten Neonaten massive Apoptoseraten aufwiesen. Dieser Effekt war vorübergehend, führte jedoch zu einem beschleunigten Übergang von unreifen zu reifen Zellkompartimenten um den durch Apoptose verursachten Zellverlust auszugleichen. Weiterhin konnte ich nachweisen, dass nicht alle V Ketten der unkonventionellen TCR Zellen gleich sensitiv auf die Behandlung mit Betamethasone reagierten. Die durch die Steroidtherapie verursachten Veränderungen in der Verteilung der Ketten blieben bis ins Erwachsenenalter bestehen. Die Anwendung der Steroidtherapie bei Tieren, die spontane Autoimmunität entwickelten führte zu merklichen Veränderungen der T Helfer Zellen sowie einer Beschleunigung der Krankheitssymptome beim systemischen Lupus erythematodes. Schließlich konnte ich in in vitro Experimenten nachweisen, dass unreife humane T Zellen ebenfalls sensitiv auf geringe Dosen von Betamethason reagieren. Die Analyse von humanen Nabelschnurblutproben von Frühgeborenen ergab einen Zusammenhang zwischen der Frequenz der vorhandenen T Helfer Zellen und der seit der Steroidtherapie verstrichenen Zeit. Insgesamt konnten schwerwiegende kurz- und langfristige Effekte der Steroidtherapie auf unterschiedliche T Zell Populationen in der Maus und im Menschen nachgewiesen werden. Es erscheint möglich, dass die antenatale Steroidtherapie das Immunsystem hin zu verstärkter Autoreaktivität prägt, und somit die Entwicklungen von Autoimmunerkrankungen und Asthma begünstigt.