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Titel: Rolle und Funktion von TREM1 in der Immunantwort auf virale und bakterielle Leberinfektionen
Sprache: Deutsch
Autor*in: Kozik, Jan-Hendrik
Schlagwörter: TREM1; sTREM1; LCMV; Neutrophile Granulozyten; neutrophil granulocytes; viral hepatitis; liver inflammation
GND-Schlagwörter: HepatitisGND
Viren
EntzündungGND
LeberGND
Erscheinungsdatum: 2015
Tag der mündlichen Prüfung: 2015-07-24
Zusammenfassung: 
Immunzellen sind entscheidend an der Klärung von akuten Infektionen beteiligt, können jedoch im Verlauf von chronischen Entzündungsreaktionen eine Schädigung des Wirtsgewebes bewirken. Die Regulation von entzündungsfördernden Prozessen ist daher eine notwendige Voraussetzung, um eine übermäßige Schädigung des Wirts durch das Immunsystem zu verhindern. TREM1 (triggering receptor expressed on myeloid cells 1) ist ein proinflammatorischer Transmembranrezeptor, der die Aktivierung von Immunzellen verstärken kann. In vorangegangenen Studien konnte eine physiologische Relevanz von TREM1 sowohl bei systemischen bakteriellen Infektionen als auch bei autoimmunen Erkrankungen nachgewiesen werden. Die Funktion von TREM1 bei viralen oder bakteriellen Infektionen der Leber ist jedoch weitestgehend unverstanden. Um die funktionelle Relevanz von TREM1 im Verlauf einer viralen bzw. einer bakteriellen Leberinfektion zu untersuchen, wurden TREM1 -/- und TREM1 +/+ C57BL/6 Mäuse mit LCMV WE oder L. monocytogenes infiziert und der Einfluss von TREM1 auf den Infektionsverlauf und die Schädigung des Lebergewebes analysiert. So konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass sowohl die Expression von TREM1 in der Leber als auch die sTREM1 Freisetzung im Blut der LCMV infizierten Mäuse mit der Viruslast und der Schädigung des Lebergewebes assoziiert war. Darüber hinaus wiesen LCMV WE-infizierte TREM1 -/- Mäuse, im Vergleich zu LCMV WE-infizierten TREM1 +/+ Mäusen, eine verringerte Leberschädigung sowie eine beschleunigte Elimination des Virus auf, so dass sich eine funktionelle Relevanz von TREM1 im Verlauf einer viralen Hepatitis vermuten lässt. Im Rahmen der hier durchgeführten Studien konnte außerdem gezeigt werden, dass die Expression von TREM1 auf LY6G+ Neutrophile Granulozyten beschränkt war. Darüber hinaus konnte in Zellkulturanalysen gezeigt werden, dass sowohl die Expression von TREM1 als auch die Freisetzung von sTREM1 durch Neutrophile Granulozyten nach der Stimulation mit LCMV WE induziert werden konnte. Sowohl in LCMV WE-infizierten TREM1 -/- Mäusen als auch in LCMV WE-stimulierten TREM1 -/- Neutrophilen Granulozyten kam es im Vergleich zu TREM1 +/+ Kontrollen zu einer verringerten Expression proinflammatorischer Zytokine. Die hier ermittelten Ergebnisse lassen somit darauf schließen, dass es in TREM1 -/- Mäusen zu einer verringerten Aktivierung entzündungsfördernder Signalwege kam. Ähnliche Ergebnisse konnten auch in L. monocytogenes-infizierten Mäusen ermittelt werden. So konnte hier gezeigt werden, dass sowohl die TREM1-RNA-Expression in der Leber als auch die sTREM1 Freisetzung im Blut von L. monozytogenes-infizierten Mäusen signifikant erhöht war. Darüber hinaus war in L. monocytogenes infizierten TREM1 -/- Mäusen eine verringerte Schädigung des Lebergewebes nachweisbar. Die hier ermittelten Ergebnisse deuten somit auf eine entzündungsfördernde Funktion von TREM1 im Verlauf einer bakteriellen Hepatitis hin. Tatsächlich konnte im Rahmen dieser Arbeit auch eine signifikant erhöhte sTREM1-Konzentration im Blut von HBV- und HCV-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen nachgewiesen werden. Daher lässt sich vermuten, dass TREM1 nicht nur in Mäusen sondern auch im Menschen einen verstärkenden Einfluss auf die Schädigung von Lebergewebe im Verlauf einer bakteriellen oder viralen Hepatitis haben könnte. Basierend auf den hier ermittelten Ergebnissen lässt sich somit schlussfolgern, dass neben einer klinischen Relevanz von sTREM1 als Diagnosemarker in Patienten mit viralen Leberinfektionen, die Blockierung oder Antagonisierung von TREM1 einen möglichen therapeutischen Ansatz für die Behandlung von bakteriellen oder viralen Lebererkrankungen im Menschen darstellen könnte.

Immune cells are essential for the acute clearance of pathogens from infected tissues but may also be harmful to the host during chronic infections. Therefore, a strict regulation of immune cell activation is necessary in order to avoid excessive damage to host tissues. TREM1 (triggering receptor expressed on myeloid cells 1) is a proinflammatory amplifier of immune cell activation and has previously been shown to play an important role during systemic inflammatory processes, including bacterial infections and autoimmune diseases. In order to investigate the role of TREM1 during viral or bacterial hepatitis, C57BL/6 TREM1 -/- and TREM1 +/+ mice were infected with either LCMV WE or Listeria monocytogenes and the influence of TREM1 on disease progression and liver damage was assessed. Here we show that TREM1 liver RNA expression as well as sTREM1 (soluble triggering receptor expressed on myeloid cells) plasma concentrations were associated with liver tissue damage and viral replication in the livers of LCMV WE-infected mice. Interestingly, LCMV WE-infected TREM1 -/- mice showed significantly decreased liver tissue damage compared to LCMV WE-infected TREM1 +/+ mice. Furthermore, viral titers in the livers of LCMV WE-infected TREM1 -/- mice were significantly reduced compared to LCMV WE-infected TREM1 +/+ mice, indicating a potential role of TREM1 during viral hepatitis. In the livers of LCMV WE-infected mice, TREM1 expression was restricted to LY6G+ neutrophil granulocytes. Cell culture analyses showed that stimulation of primary neutrophil granulocytes with LCMV WE led to increased expression of TREM1 as well as to secretion of sTREM1. LCMV WE-stimulated TREM1 -/- neutrophil granulocytes as well as LCMV WE-infected TREM1 -/- mice showed a decreased expression of proinflammatory cytokines, indicating reduced activation of proinflammatory signaling pathways in LCMV WE-infected TREM1 -/- mice. Similar results could also be obtained after infection of TREM1 -/- and TREM1 +/+ mice with Listeria monocytogenes. Indeed, we could show that TREM1 RNA expression as well as plasma sTREM1 concentrations were significantly increased in the liver tissue of L. monocytogenes-infected mice compared to uninfected controls. Furthermore, L. monocytogenes-infected TREM1 -/- mice showed significantly reduced liver tissue damage compared to L. monocytogenes-infected TREM1 +/+ mice, indicating a proinflammatory role of TREM1 during bacterial hepatitis. Interestingly, we could also show that sTREM1 levels in the blood of HBV- and HCV-patients were significantly increased compared to healthy controls. Therefore, one might speculate that TREM1 might not only be a potential mediator of tissue damage during bacterial or viral hepatitis in mice, but also in humans. Based on these results it can be hypothesized that sTREM1 might be a clinical marker for viral hepatitis and that the modulation of TREM1 signaling could be a suitable therapeutic approach for the treatment of liver damage during bacterial or viral hepatitis in humans.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/6453
URN: urn:nbn:de:gbv:18-74967
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Herkel, Johannes (PD Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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