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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-83579
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2017/8357/


A Computational Framework for Modeling Pharmaceutically Relevant Chemical Space

Ein computerbasiertes System zur Modellierung von pharmazeutisch relevantem chemischen Raum

Lauck, Florian

pdf-Format:
 Dokument 1.pdf (5.714 KB) 


SWD-Schlagwörter: Computational chemistry , Algorithmus , Arzneimitteldesign , Graphische Benutzeroberfläche , Chemische Reaktion , Chemische Synthese
Freie Schlagwörter (Deutsch): Chemischer Raum , Physikochemische Eigenschaften
Freie Schlagwörter (Englisch): chemical space , physicochemical properties
Basisklassifikation: 54.99 , 35.06
Institut: Informatik
DDC-Sachgruppe: Informatik
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Rarey, Matthias (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.11.2016
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 20.02.2017
Kurzfassung auf Englisch: In drug development, there is a constant demand for new, synthesizable molecules with desirable properties. Molecules with a certain physicochemical profile have a higher probability of having a biological effect, i.e., the ability to enter the body and to bind to a specific protein. Computational tools present a convenient and efficient way to quickly generate such molecules. In this thesis, two new deterministic algorithms were developed to facilitate the generation of large libraries of promising, synthesizable molecules. They both utilize the fragment space model, which describes a chemical space by a set of fragments and rules. The latter determine how fragments can be connected. Due to their combinatorial nature, fragment spaces may represent virtually infinite chemical space.
The first algorithm takes a fragment space as input and exhaustively enumerates all molecules with a user-defined physicochemical profile. It is implemented with constant main memory requirements by utilizing file-based data structures in order to enable the enumeration of millions of molecules. For this purpose, several enumeration experiments were carried out using various physicochemical constraints. The second algorithm constructs fragment spaces from molecular building blocks and synthetic chemical reactions. Molecules retrieved from such spaces have a high likelihood of being synthesizable because they were assembled based on actual chemical reactions. In addition, this information can be translated into a synthetic route for each molecule. Several fragment spaces were constructed from well-established synthetic reactions.
Finally, the third topic of this thesis is the development of a graphical user interface that combines several fragment space methods. This tool, called Fragment Space Commander, enables users to create, visualize and edit fragment spaces and generate new molecules in a convenient way.
Kurzfassung auf Deutsch: In der Arzneimittelforschung besteht ständiger Bedarf an neuen, synthetisierbaren Molekülen mit erstrebenswerten Eigenschaften. Moleküle mit bestimmten physikochemischen Merkmalen besitzen mit höherer Wahrscheinlichkeit eine biologische Wirkung, das heißt, die Fähigkeit vom Körper aufgenommen zu werden und sich an ein bestimmtes Protein zu binden. Computergestützte Verfahren stellen hierbei eine einfache und effiziente Möglichkeit dar, solche Moleküle schnell zu generieren. In der vorliegenden Dissertation wurden zwei neue deterministische Algorithmen entwickelt, um die Generierung großer Bibliotheken von erfolgsversprechenden, synthetisierbaren Molekülen zu ermöglichen. Beide Algorithmen nutzen das Fragmentraum-Modell, welches einen chemischen Raum anhand einer Menge von Fragmenten und Regeln beschreibt. Diese Regeln wiederum definieren, wie Fragmente miteinander verbunden werden können. Aufgrund ihres kombinatorischen Charakters können Fragmenträume einen praktisch unbegrenzten chemischen Raum darstellen.
Der erste Algorithmus arbeitet mit einem Fragmentraum als Eingabe und enumeriert vollständig alle Moleküle mit benutzerdefinierten physikochemischen Eigenschaften. Um die Enumeration von Millionen von Molekülen zu ermöglichen, wurde dieser Algorithmus mit konstantem Arbeitsspeicherbedarf unter Verwendung von dateibasierten Datenstrukturen implementiert. Zu diesem Zweck wurden mehrere Experimente mit einer Reihe von verschiedenen physikochemischen Randbedingungen durchgeführt. Der zweite Algorithmus erstellt Fragmenträume aus molekularen Bausteinen und Synthesereaktionen. Die aus solchen Räumen gewonnenen Moleküle weisen eine hohe Wahrscheinlichkeit auf, im Labor herstellbar zu sein. Dies liegt daran, dass sie basierend auf Information zusammengebaut wurden, die von tatsächlichen chemischen Reaktionen abgeleitet wurde. Des Weiteren kann diese Information genutzt werden, um für jedes Molekül einen Syntheseweg zu entwickeln. Mit dieser Methode wurden mehrere Fragmenträume aus gängigen Reaktionen erstellt.
Gegenstand der vorliegenden Dissertation ist schließlich auch die Entwicklung einer grafischen Benutzeroberfläche, welche verschiedene Fragmentraum-Methoden kombiniert. Dieses Tool, genannt Fragment Space Commander, ermöglicht es Nutzern, Fragmenträume zu erstellen, zu visualisieren und zu bearbeiten und, darüber hinaus, neue Moleküle auf einfache Art und Weise zu generieren.

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