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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-85214
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2017/8521/


Einfluss einer intestinalen Entzündung auf die Entwicklung von Lebererkrankungen im Mausmodell

Influence of intestinal inflammation on the development of hepatic disease in mice

Mathies, Franziska Lara

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SWD-Schlagwörter: Primär sklerosierende Cholangitis , Crohn-Krankheit , Colitis ulcerosa , Cholangitis , Dickdarmentzündung , Leberfibrose
Basisklassifikation: 44.87
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Huber, Samuel (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 15.05.2017
Erstellungsjahr: 2017
Publikationsdatum: 29.05.2017
Kurzfassung auf Deutsch: Die Pathogenese der PSC und der epidemiologische Zusammenhang von PSC und CED sind unklar. Die Differenzierung von primär auslösender Ursache und sekundärer Folgeerscheinung ist bei regelhafter Befunderhebung im fortgeschrittenen Krankheitsstadium erschwert. In dieser Arbeit wurden daher der Einfluss einer Kolitis auf die gesunde so wie vorerkrankte Leber im Mausmodell untersucht.
Dabei konnte gezeigt werden, dass eine Kolitis im Mausmodell - unabhängig von der Art der Induktion - eine Anreicherung von Immunzellen in der Leber hervorruft. In immunkompetenten Wildtyp-Mäusen zeigte sich jedoch keine histologisch oder laborchemisch nachweisbare Leberschädigung. Im alternativen Modell der Transfer-Kolitis kommt es in Rag1−/− Mäusen hingegen zu einer histologisch nachweisbaren Leberschädigung nachTransfer von Th17-Zellen, eine mögliche Ursache könnte die in Rag1-/- Mäusen fehlende regulatorische T-Zell-Antwort sein.
In Mäusen mit einem vorbestehenden PSC-ähnlichen Leberschaden war nach Induktion einer DSS-Kolitis ebenfalls eine Zunahme von Immunzellen nachweisbar. Entgegen der ursprünglichen angenommenen Hypothese führte diese jedoch nicht zu einer verstärkten Fibrosierung, sondern zu einer Verbesserung serologischer und histologischer Marker der Lebererkrankung. Mit den hier verfügbaren Daten ist eine abschließende Beurteilung jedoch nicht möglich. Die Translokation von Bakterien in die Leber könnte die Anreicherung von Immunzellen in der Leber erklären, wobei auch hier weitere Untersuchungen nötig sind, um diese Hypothese zu testen. In Anbetracht der wenig verstandenen Pathogenese der PSC sowie der limitierten Therapieoptionen für Patienten ist weitere Forschung auf diesem Feld erforderlich.
Kurzfassung auf Englisch: Pathogenesis of PSC as well as epidemiological association with inflammatory bowel disease remain poorly understood. Diagnosis is often made in advanced state of PSC, hence hindering discrimination of primary cause and secondary effects of the disease. Thus, this works aimed to explore effects of an induced colitis on the liver of healthy mice as well as mice with pre-existing liver disease.
We found that colitis - independent of the model used for induction - resulted in accumulation of immune cells in the liver. However, infiltrating immune cells did not induce tissue damage as assessed by histology or liver enzymes in immune-competent wild type mice. In contrast the T-cell mediated colitis model, in which regulatory T cells are largely absent, was associated with a significant liver inflammation and pathology.
Transgenic mice with pre-existing liver pathology similar to PSC also showed increased numbers of hepatic immune cells. In contrast to the initial hypothesis, this was not associated with aggravated liver-pathology. Instead, serological and histological markers of disease improved. Translocation of bacteria or bacterial components might cause the observed influx of immune cells to the liver, but final evidence can not be provided with data present from this work. Considering the elusive pathogenesis of PSC and limited therapy options for patients, further investigation in this field is needed.

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