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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-86343
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2017/8634/


Atherosklerose-bedingte Veränderungen der Expression der Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren in der humanen A. carotis und A. iliaca

Atherosclerosis-associated changes of the expression of sphingosine-1-phosphate receptors in human carotid and iliac arteries

Greulich, Steffen

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Sphingosin-1-Phosphat , S1P , S1P-Rezeptor , S1PR , Atherosklerose , A. carotis , A. iliaca
Freie Schlagwörter (Englisch): sphingosine-1-phosphate , s1p , s1pr , atherosclerosis , carotid , iliac artery
Basisklassifikation: 44.85
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Larena-Avellaneda, Axel (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.07.2017
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 27.07.2017
Kurzfassung auf Deutsch: Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein bioaktives Sphingolipid mit vielfältigen physiologischen und pathophysiologischen Funktionen im Herzkreislaufsystem. Es gibt zunehmend Evidenz, dass S1P für die Atherosklerose eine wichtige Rolle einnimmt. S1P vermittelt seine intrazellulären Reaktionen über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, den S1P-Rezeptoren (S1PR), wobei die S1PR1, S1PR2 und S1PR3 in Gefäßen exprimiert werden.
Bis dato wurde die Expression der S1PR im humanen Gefäßsystem nicht in einer größeren Stichprobe untersucht. Für diese Arbeit wurden daher Gewebeproben der A. carotis und der A. iliaca von insgesamt 91 verstorbenen Probanden hinsichtlich der Expression von S1PR1, S1PR2 und S1PR3 mittels qPCR analysiert. Ziel war es, sowohl Expressionsunterschiede zwischen den Gefäßen als auch Atherosklerose-assoziierte Veränderungen der S1PR zu identifizieren. Hierzu wurden zunächst drei Gruppen gebildet: Eine Kontrollgruppe, eine Carotisplaque (CP)-Gruppe, welche auf dem Gefäßstatus der A. carotis basiert und eine pAVK-Gruppe. Aufgrund der deutlichen Überschneidungen der CP- und der pAVK-Gruppe wurden diese in einem Atherosklerose-Score zusammengefasst. Daraufhin wurde die Expression der S1PR innerhalb der Gruppen miteinander verglichen. Der Einfluss der S1PR und klinisch relevanter Parameter (z.B. Alter, Hypertonus) auf die Pathologien wurde in verschiedenen Regressionsmodellen untersucht.
Die Analysen ergaben, dass in Probanden der Kontrollgruppe der S1PR1 und der S1PR2 signifikant höher in der A. iliaca exprimiert werden als in der A. carotis. Die Expression des S1PR3 in der A. carotis und die des S1PR2 in der A. iliaca in der Kontrollgruppe nahm mit steigendem Alter ab. In den durchgeführten Regressionsanalysen zeigten sich folgende Veränderungen: In Probanden mit einer Carotisplaque ging eine Zunahme der S1PR1-Expression in der A. iliaca mit einem erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer CP einher. Dies konnte analog für die S1PR1-Expression in der A. carotis in Probanden mit pAVK gezeigt werden. Die Expression des S1PR2 in der A. carotis hingegen war mit einer Reduktion des Risikos für die Entwicklung einer pAVK verbunden. Eine zunehmende Expression des S1PR1 in der A. carotis ging mit einer Erhöhung des Atherosklerose-Scores einher, während die steigende Expression des S1PR2 in diesem Gefäß mit einer Verringerung des Atherosklerose-Scores assoziiert war.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Expression der S1PR in der humanen A. carotis und A. iliaca einen Einfluss auf die Atherosklerose besitzen. Weiterhin unterscheidet sich die Expression der S1PR zwischen der A. carotis und der A. iliaca. Die Befunde sollten in einem größeren Probenkollektiv und unter Einbeziehung weiterer Abschnitte des Gefäßsystems bestätigt werden. Die Identifizierung von spezifischen S1PR, welche die Atherosklerose fördern bzw. hemmen, könnte zukünftig gezielte pharmakologische Therapieoptionen eröffnen.
Kurzfassung auf Englisch: Sphingosine-1-phosphat is a potent blood-borne signaling lipid that is recognized by five S1P receptors, S1PR1-5. Previous studies suggest important roles for S1P and its receptors S1PR1, S1PR2 and S1PR3 in the vasculature system including physiological as well as pathophysiological processes, e.g. atherosclerosis.
As of now, there are no data available on the specific expression of S1PRs in human carotid and iliac arteries. For this study, the expression of S1PR1, S1PR2 and S1PR3 was measured by real time PCR in 91 carotid and iliac artery specimen obtained from autopsies. The aim of this study was to investigate the expression of S1PRs in controls as well as in association with atherosclerosis.
To address this aim, three groups where formed. The first group consisted of controls with relatively reduced manifestations of atherosclerosis. The second group was based on the atherosclerotic status of the carotid artery according to the autopsy protocol (carotid artery plaque, CAP). The third group included all specimen with known peripheral artery disease (PAD). Because of the significant overlap between the CAP and the PAD group, we summarized these groups in an atherosclerotic score (AS). The influence of the S1PR and clinically important parameters (e.g. age, hypertension) on the pathologies has also been investigaged using mutiple regression models.
Analyses of controls showed significantly higher expression of S1PR1 and S1PR2 in iliac arteries compared to carotid arteries. Furthermore, the expression of S1PR3 in the carotid artery and of S1PR2 in the iliaca artery decrease with age. Increased expression of S1PR1 in the iliac artery was associated with higher risk for CAS. Moreover, an increased expression of S1PR1 in the carotid was associated with higher risk for PAD. In contrast, high expression of S1PR2 in the carotid reduced the risk for PAD. Expression of S1PR1 in the carotid increased the AS while high expression of S1PR2 lowered the AS.
The findings of this study show that expression of S1PR in human carotid and iliac arteries are associated with atherosclerosis. However further studies with larger sample sizes are needed to confirm these findings and other sections of the vascular system need to be included. The identifcation of specific S1PR that influence atherosclerosis can lead to new pharmacologic therapies in the future.

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