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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-93295
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/9329/


Bedeutung von Integrin β4 für die intraperitoneale Metastasierung des Ovarialkarzinoms im Xenograftmodell

Labitzky, Vera

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Basisklassifikation: 44.81
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schumacher, Udo (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 14.09.2018
Erstellungsjahr: 2018
Publikationsdatum: 11.10.2018
Kurzfassung auf Deutsch: Das Ovarialkarzinom zählt mit einer 5-Jahresüberlebensrate unter 41 % zu den gynäkologischen Krebserkrankungen schlechtester Prognose. Wobei die intraperitoneale Metastasierung im Vordergrund der Ovarialkarzinomerkrankung steht. Um neue Therapieansätze zu ermöglichen, ist es daher notwendig, die maligne Progression des Ovarialkarzinoms genauer zu verstehen. In dieser Arbeit wurde der Fokus auf die Adhäsionseigenschaften der Ovarialkarzinomzellen gelegt, da die Adhäsion einen entscheidenden Schritt bei der Etablierung von Metastasen darstellt. Es konnte dargestellt werden, dass das Zusammenspiel der an der Leukozytenadhäsionskaskade beteiligten Moleküle wie Selektine und Integrine entscheidend für die intraperitoneale Tumorausbreitung der serösen Ovarialkarzinomzelllinie SKOV3 im Xenograftmodell ist. Es wurden gezielt E- und P-Selektine betrachtet, da diese auf Endothel und Mesothel exprimiert werden. Bei den Integrinen wurde das Integrin-β4 (ITGB4) gewählt, da die erhöhte Expression von ITGB4 auf Prostata- und Pankreaskarzinome bereits mit einer schlechteren Prognose beschrieben werden konnte. Durch die Kombination von E- und P-Selektin-Defizienz auf den Tieren und einer ITGB4-Depletion der intraperitoneal injizierten SKOV3-Ovarialkarzinomzellen konnte ein deutlich verlängertes Überleben von 181 Tagen im Vergleich zu den Selektin kompetenten Tieren mit Injektion derselben Zellen beobachtet werden (129 Tage). In 2 von 8 Tieren ließ sich nach 220 Tagen kein Tumorwachstum nachweisen, was die Wichtigkeit des Zusammenspiels von ITGB4 und E- und P-Selektin unterstreicht. Durch in vitro Versuche konnte dargestellt werden, dass die ITGB4-depletierten SKOV3 Zellen kleinere Kolonien ausbilden und eine geringere Migrationsrate besitzen. Diese Ergebnisse werden durch das Xenograftmodell widergespiegelt. Transkriptomanalysen wiesen auf kompensatorische Mechanismen der ITGB4-depletierten Tumoren durch erhöhte Chemokin-Expression (CCL2 und CCL20) hin. Analysen eines humanen Ovarialkarzinom-Patientenkollektivs zeigten ebenfalls ein Überlebensvorteil bei geringer ITGB4-Expression in der Patentinnen-Gruppe mit makroskopisch tumorfrei operierten serösen Ovarialkarzinomen. Durch diese Versuche konnte gezeigt werden, dass das Integrin β4 eine entscheidende Rolle bei den serösen Ovarialkarzinomen hat und als möglicher Ansatz zur Entwicklung neuer Therapeutika genutzt werden kann.
Kurzfassung auf Englisch: In Germany, ovarian cancer is the second most common cause of death in women with gynecologic malignancies. The 5-year survival rate is about 41 %. The early intraperitoneal metastasis comes to the fore in ovarian cancer diseases. Therefore, it is of major importance to research this tumor entity for better understanding the underlying processes and to identify possible therapeutic targets. This thesis focuses on the adhesion properties of ovarian cancer cells, as adhesion is a crucial step during the formation of intraperitoneal metastases. It could be shown that the interaction of molecules present in the leukocyte adhesion cascade like selectins and integrins are crucial for the intraperitoneal tumor spreading of the SKOV3 ovarian cancer cell line in the described xenograft model as well. The focus was on E- and P- selectins, because they are expressed by endothelial and mesothelial tissues. In case of the integrins ITGB4 was chosen, because high expression of ITGB4 in prostate and pancreatic cancer was described with worse prognosis earlier. By combination of E- and P-selectin deficiency in mice and the ITGB4 depletion of intraperitoneal injected SKOV3 ovarian cancer cells a clear prolonged overall survival could be shown (181 days) in comparison to the selectin competent mice injected with the ITGB4 depleted SKOV3 cells (129 days). After 220 days 2 mice of 8 did not show any tumor progression, this stresses the importance of the interaction of ITGB4 and E- and P-selectins. In vitro experiments showed smaller colony formation under different conditions and slower migration rates of the ITGB4 depleted cells. These results reflected the in vivo xenograft analyses. Transcription-arrays showed compensative mechanisms of the ITGB4 depleted cells by upregulation of chemokines (CCL2 and CCL20). Analysis of a human patient collective with ovarian cancer also indicates a longer survival in patients with low tumoral ITGB4 expression in the group of patients with serous ovarian cancer and surgery done with no macroscopic tumor remaining. These results stress the key role of ITGB4 in the establishment of serous ovarian cancer and ITGB4 is proposed to be a feasible target for development of novel therapeutic strategies.

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