Inhibitoren tumorrelevanter Proteinkinasen : Synthese und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen

Abstract

Inhibitoren tumorrelevanter Proteinkinasen: Synthese und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen:

Proteinkinasen sind Enzyme, die grundlegende zelluläre Prozesse wie Wachstum, Differenzierung, Proliferation, Bewegung und Zelltod regulieren. Sie gelten daher als Zielstrukturen in der Tumortherapie. Im Rahmen dieser Arbeit wurden ausgehend von der Leitstruktur, einem multiplen Proteinkinase-Inhibitor, Strukturen synthetisiert und zur biologischen Testung an 16 Proteinkinasen bereitgestellt.

Zur Untersuchung der Struktur-Aktivitäts-Beziehungen wurden in verschiedenen Bereichen der Leitstruktur Strukturabwandlungen durchgeführt: • Einfügen einer Etherbrücke in die Alkylkette • Verlängerung oder Verkürzung der verknüpfenden Kette • Substitution des Phthalimid-Strukturelementes durch Succinimid, 2 Sulfobenzoesäureimid, 4-Aminophthalimid oder 3,4,5,6-Tetrachlorphthalimid • Darstellung von 7-Alkyl- und 7-(2-Phenylethyl)-substituierten Benzazepindion-Derivaten • "Öffnen" des Azepindion-Ringes: Synthese von N-(2-, 3- und 4-Alkoxyphenyl)acetamid-Verbindungen sowie von N-(4-Alkoxyphenyl)propanamid- und N-(4-Alkoxyphenyl)benzamid-Derivaten

Die Verbindung 111a entfaltet gegenüber den Enzymen IGF1-R, VEGFR2 und v. a. SRC 7–30fach stärkere Hemmaktivität als die Leitstruktur. Diese Proteinkinasen sind mitverantwortlich für die Regulierung von Proliferation, Angiogenese und Metastasierung in Tumoren. 111a stellt somit einen potenten multiplen Proteinkinase-Inhibitor dar. Die Etherverbindungen 20a und 20b sind ebenfalls wirksamere Hemmstoffe als die Leitstruktur. Sie zeigen ein ähnliches Selektivitätsprofil wie 111a.

Die besten kinaseinhibitorischen Eigenschaften zeigen somit die 3,4,5,6-Tetrachlorphthalimid-substituierten Verbindungen sowie Strukturabwandlungen der Leitstruktur, bei denen ein Sauerstoffatom in die Alkylkette eingefügt ist. Die in vitro Antitumoraktivität ausgewählter Vertreter der oben genannten Verbindungsgruppen wird derzeit beim National Cancer Institute getestet.

Die ebenfalls im Rahmen dieser Arbeit synthetisierte Verbindung 33a bewirkte eine Hemmung der gamma-Sekretase, einem Schlüsselenzym bei der Entstehung der histologisch auffälligen Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten.

Inhibitors of Tumor-Relevant Protein Kinases: Synthesis and Structure-Activity Relationships:

Protein kinases represent a family of enzymes which regulate fundamental cellular processes such as growth, differentiation, proliferation, motility and apoptosis. In this regard kinases constitute potential targets in tumor therapy. Based on the lead structure, a multiple protein kinase inhibitor, compounds were synthesized and provided for biological testing on 16 protein kinases.

With a view to analyze structure-activity-relationships structural modifications in different parts of the lead structure were accomplished. • Insertion of an ether-oxygen into the alkyl chain • Lengthening or shortening of the alkyl chain • Substitution of the phthalimide structure by succinimide, o-benzoic sulfimide, 4-aminophthalimide or 3,4,5,6-tetrachlorophthalimide • Preparation of 7-alkyl- and 7-(2-phenylethyl)-substituted benzazepindione derivatives • "Opening" of the azepindione structure: synthesis of N-(2-, 3- and 4-alkoxyphenyl)acetamide compounds as well as N-(4-alkoxyphenyl)propanamide and N-(4-alkoxyphenyl)benzamide derivatives

With respect to the protein kinases IGF1-R, VEGFR2 and especially SRC substance 111a was found to be 7–30 fold more active than lead structure 19. These enzymes are involved in the regulation of proliferation, angiogenesis and metastasis in tumors. Therefore 111a represents a potent multiple protein kinase inhibitor. Furthermore the ether derivatives 20a and 20b exhibit higher inhibitory activities than the lead structure. They display a similar selectivity profile as compound 111a.

Altogether we found that 3,4,5,6-tetrachlorophthalimide substituted compounds as well as structure modifications of the lead structure containing an inserted ether oxygen are the most potent protein kinase inhibitors synthesized within the scope of this thesis. The in vitro antitumor activity of an assortment of compounds is presently under investigation at the National Cancer Institute.

Another compound (33a) synthesized within the scope of this thesis exhibited inhibitory activity against gamma-Secretase, an enzyme that plays a major role in the development of "extracellular amyloid plaques", morphological hallmarks in the brains of Alzheimer patients.