Die Bedeutung der N-Glykane im V3-Bereich des gp120 für die Infektiosität der HIV-1-Subtypen A und C

Abstract

Die Funktion der N-Glykane im V3-Bereich des gp120 der HIV-Subtypen-A und -C wurden in Bezug auf die Infektiosität, Korezeptornutzung und Neutralisation erforscht. Dabei stellte sich heraus, dass der Verlust des N-Glykans g15, welches im V3-Loop liegt, mit einer geringeren Infektiosität der CCR5-tropen HIV Subtypen A und C Viren einhergeht. Die verringerte Infektiosität und bessere Neutralisierbarkeit der -g15 Glykosylierungsvarianten konnte auf eine geringere Korezeptoraffinität zu CCR5 zurückgeführt werden. +g15 CXCR4-trope Glykosylierungsvarianten weisen dagegen eine geringere Infektiosität auf als die -g15 Glykosylierungsvarianten. Auch dies konnte auf die geringere Korezeptoraffinität zu CXCR4 der +g15 Glykosylierungsvarianten zurückgeführt werden. Das N-Glykan g15 unterstützt also die Infektion der CCR5-tropen HIV Subtyp-A und -C Viren aber schwächt die Interaktion der CXCR4-tropen HIV Subtyp-A Viren mit CXCR4. Um die "in vivo" Situation besser darzustellen wurde freies gp120 (shedded) während der Infektion hinzugefügt. Dabei stellte sich heraus, dass freies gp120, welches von stark infektiösen Viren abstammt, mit Viren konkurrieren kann die eine geringe Infektiosität aufweisen. Dies gilt sowohl für die CCR5-tropen Viren, als auch für die CXCR4-tropen Viren. Exprimieren die Zielzellen von HIV allerdings Heparansulfat Proteoglykane (HSPG)kann sich das gp120 von CXCR4-tropen Viren infektionssteigernd auswirken, sowohl für CXCR4- als auch für CCR5-trope Viren. Dies zeigt, dass freies gp120 eines Virus die Infektion eines anderen Virus modulieren kann. Eine Viruspopulation kann also einen eigenen Selektionsdruck aufbauen.

The role of the N-Glycans in and adjacent of the V3-Loop of gp120 from HIV Subtypes A and C was investigated in respect to infectivity, neutralization sensitivity and coreceptor usage. The loss of an single N-Glycan (g15)within the V3-Loop was correlated with a lower infectivity of CCR5 tropic HIV Subtype A and C viruses. The lower infectivity and the high neutralization sensitivity of the -g15 Glycosylation variants are founded on the lower coreceptor affinity of these variants. +g15 CXCR4-tropic Glycosylation variants show a lower infectivity than their -g15 counterparts, since they seem to have a lower affinity to CXCR4. The N-Glycan g15 supports the infection of CCR5-tropic HIV subtype A and C viruses but weakens the interaction of CXCR4-tropic HIV subtype A viruses with CXCR4. To imitate the infection in tissues "in vitro", shedded gp120 was added to the infection with HIV. Shedded gp120, which is derived from highly infectious virus, seems to compete with low infectious virus for the coreceptor. This could be observed for CCR5- and CXCR4-tropic viruses. When the HIV target cells expressed Heparansulfate proteoglycans (HSPG)an enhancement of infection in presence of free CXCR4-tropic gp120 was obeserved, as well for CXCR4-tropic viruses as for CCR5-tropic viruses. These results show, that gp120 from one virus can modulate the infection of another virus. A virus population can therefore exert a selection pressure on itself.