Die in-vitro-Zytostase von Adenokarzinomzellen des Ösophagus durch KAAD-Cyclopamine und sant-1.

Abstract

Seit langem kennt man die teratogenen Eigenschaften von Cyclopamine, einem steroidalen Alkaloid der Pflanze Veratrum californicum, und von seinem synthetischem Derivat KAAD-Cyclopamine. Erste in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen einiger Forscher haben auch ihre zytostatische Wirkung aufgezeigt. In der vorliegenden Arbeit wurde getestet, ob KAAD-Cyclopamine das Wachstum von menschlichen Zellen eines Karzinoms des distalen Ösophagus (Barrett-Karzinom) in vitro hemmen kann. Ein eindeutiger Effekt war mit 5µM und vor allem mit 10µM-Lösung zu erzielen. Die Proliferationshemmung war dagegen an den Zellen der Lymphknotenmetastase nicht mehr nachzuweisen. Die zytostatische Wirkung dürfte darin liegen, dass KAAD-Cyclopamine des Sonic-hedgehog-Signaltransduktionsweg blockiert, der in vielen Tumoren nachgewiesen worden ist. Für diese Annahme spricht, dass die Proliferationsblockade zumindest vorübergehend aufgehoben wurde, nachdem wir das den Sonic-hedgehog-Signalweg aktivierende Shh-Peptid zugeführt hatten. Sant-1, ein niedermolekulare Substanz, greift ebenfalls an dem Sonic-hedgehog-Signalweg an. Wir konnten deshalb mit dieser Substanz ein vergleichbaren zytostatischen Effekt an den Tumorzellen der Primärgeschwulst in-vitro wie bei KAAD-Cyclopamine erreichen. Ein chemischer Verwandter des KAAD-Cyclopamine, das Tomatidine beeinflusste das Tumorwachstum so gut wie nicht. Das war zu erwarten, da Tomatidine keine Wirkung auf den Shh-Signalweg entfaltet.

In einer zweiten Versuchsreihe wurden aus der Population der Tumorzellen „Stammzellen“ isoliert und mit KAAD-Cyclopamine behandelt. Bei diesen Zellen war die zytostatische Wirkung von sant-1 bei den Lymphknotenmetastasenzellen ausgeprägter als bei den „reifen“ Tumorzellen.