Prävalenz und prognostische Relevanz der Amplifikation von HER2,CMYC und CCND1 in Tumoren von Tamoxifen-behandelten Brustkrebspatientinnen

Abstract

Die anti-hormonelle Therapie mit Inhibitoren des ER (z.B. Tamoxifen) oder der Östrogen-Synthese ist neben der chirurgischen Tumorresektion die wichtigste Behandlungsform des Mammakarzinoms. Allerdings sprechen nicht alle Patientinnen mit ER-positiven Tumoren gleich gut an. Es wird vermutet, dass Amplifikationen u.a. des Onkogens CCND1 eine wichtige Ursache für diese Resistenz sein könnte. Die Studienlage hierzu ist aber bisher widersprüchlich. Wir untersuchten 516 Brustkrebspatientinnen, die als endokrine Therapie lediglich Tamoxifen erhalten hatten. Zusätzlich zu Tamoxifen erhielten 149 Patientinnen eine adjuvante (Poly-)chemotherapie. Von den Patientinnen wurde ein Gewebe-Microarray erstellt. Das Gewebe der Patientinnen wurde mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) auf Amplifikationen von HER2, MYC und CCND1 untersucht. Zusätzlich wurde eine immunhistochemische Untersuchung von HER2 durchgeführt. Von den Patientinnen wurden klinische Follow-Up Daten erstellt. Als Studienendpunkt wurde ein Rezidiv unter Tamoxifen-Therapie festgesetzt. Es zeigten sich folgende Amplifikationshäufigkeiten: HER2 (6,5%), CCND1 (11,4%), MYC (2,5%). HER2 Amplifikationen waren mit einem fortgeschrittenen Tumorstadium (p<0.0001), hohen Malignitätsgrad (p<0.0001), positivem Nodalstatus (p<0.0001) und einem negativen ER-Status (p<0.0001) assoziiert. MYC Amplifikationen waren mit dem Malignitätsgrad assoziiert (p=0.019). CCND1 Amplifikationen waren mit keinem pathologischen Parameter assoziiert. Es zeigte sich in der uni- aber nicht in der multivariaten Analyse, dass sowohl HER2 Amplifikationen als auch CCND1 Amplifikationen mit einem früheren Rezidiv unter der Tamoxifen Therapie assoziiert sind. Die Ergebnisse der Studie lassen die Schlussfolgerung zu, dass Amplifikationen von HER2, MYC oder CCND1 keinen unabhängigen prädiktiven Wert für das Ansprechen oder Versagen einer Tamoxifen-Therapie haben. Vielmehr charakterisieren Genamplifikationen ein Subset von besonders aggressiven Tumoren, die generell weniger gut von einer Hormontherapie profitieren.