Prävalenz und klinische Signifikanz von TPD52-Gen-Amplifikationen im humanen Prostatakarzinom

Abstract

Das Prostatakarzinom ist das am häufigsten diagnostizierte Malignom bei Männern in den Industrienationen. Die molekularen Prozesse, welche die Entstehung dieser Tumorentität begünstigen, gilt es zu identifizieren und für die klinische Routine zu nutzen. Bekanntlich gehören Kopiezahlzugewinne auf Chromosom 8q zu den häufigsten zytogenetischen Veränderungen des Prostatakarzinoms. Vorausgegangene Arbeiten weisen darauf hin, dass das auf 8q21 gelegene Gen TPD52 eine besondere Bedeutung für die Entstehung, Progression und vielleicht auch Therapie des Prostatakarzinoms haben könnte. Um die Auswirkungen von TPD52-Zugewinnen auf den Phänotyp des Prostatakarzinoms und die Patientenprognose besser zu verstehen, wurden TPD52-Kopiezahlveränderungen mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung an einem klinisch und molekular gut charakterisierten Tissue Microarray mit mehr als 3200 Prostatakarzinomproben untersucht. Bei den 1617 analysierbaren Tumoren fanden sich in 2,1% der Fälle TPD52-Amplifikationen mit einer Spanne von 4-12 Genkopien pro Zellkern. Zusätzlich fanden sich zu 3,6% TPD52-Gains und zu 13% Polysomien. Die TPD52-Amplifikation war mit einem hohen Gleason-Score (p<0,0001), fortgeschrittenen Tumorstadien (p<0,0001), erhöhten präoperativen PSA- Serumspiegeln (p=0,0007), p53-Positivität (p=0,0005), einem hohen Ki-67 labeling index (p<0,0001), Amplifikation von MYC (p<0,0001) sowie einem frühen PSA-Rezidiv (p<0,0001) assoziiert. In einer Multivariatanalyse zeigte sich die TPD52-Amplifikation als unabhängiger Prognoseparameter (p=0,0157). Patienten mit Tumoren, die einen gemeinsamen Zugewinn von TPD52 und MYC aufwiesen, zeigten ein deutlich früheres PSA- Rezidiv, als Patienten mit Tumoren, bei denen nur eines der Gene in erhöhter Kopiezahl vorlag (p<0,0001). Einen besonders großen Anteil an TPD52-Zugewinnen zeigten v.a. fortgeschrittene und aggressive Prostatakarzinome (46% bei 13 Lymphknotenmetastasen; 71% bei 7 Tumoren mit Gleason-Score 8-9; 79% bei 14 hormonrefraktären Karzinomen). Aus diesen Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass TPD52-Zugewinne bei ca. 19% der Prostatakarzinome vorkommen, jedoch typischerweise nur geringgradig ausgeprägt sind. Obwohl Zugewinne von TPD52 auf 8q21 und MYC auf 8q24 häufig assoziiert sind, handelt es sich um unabhängige molekulare Ereignisse. Die Tumoren mit 8q21-Zugewinnen charakterisieren eine Untergruppe aggressiver Tumoren mit hoher Rezidivierungsneigung und entsprechend schlechter Prognose. Die Verfügbarkeit von Impfstoffen gegen TPD52- überexprimierende Tumoren lässt hoffen, dass diese im Erfolgsfall klinischer Studien auch als Therapieoption beim Prostatakarzinom gesehen werden könnten.