Der Einfluss von anti-FcµR Antikörpern auf die CD8+ T-Zell-Antwort im Vakzinierungs- und Infektionsmodell der experimentellen Malaria

Abstract

Der FcμR, auch als Toso oder Faim3 bezeichnet, ist der einzige bekannte Fc-Rezeptor mit exklusiver Spezifität für IgM. Er wird stark auf B-Zellen exprimiert, die in Mäusen den einzigen Zelltyp mit einer hohen Expression des FcμR darstellen. FcμR vermittelte Signale beeinflussen die B-Zell-Aktivierung. Dies wurde gezeigt durch Studien, in denen anti-FcμR Antikörper bzw. FcμR ko Mäuse verwendet wurden und ein Effekt auf die B-Zell-Proliferation und das Überleben festgestellt wurde. Des Weiteren wurde eine Funktion von natürlichen Antikörpern als Adjuvantien bei der vakzineinduzierten CD8+ T-Zell-Antwort gegen Leishmanien gezeigt. In dieser Arbeit wurde ein potentieller Einfluss der Applikation von anti-FcμR Antikörpern auf die CD8+ T-Zell-Antwort bei der experimentellen Malaria-Vakzinierung und –Infektion untersucht. In dem Vakzinierungsmodell detektieren CD8+ T-Zellen infizierte Hepatozyten und üben antiparasitäre Funktionen aus, während sie bei der Blutphaseninfektion eine zerebrale Pathologie vermitteln. Zur Vakzinierung wurde eine detoxifizierte Variante des Adenylatzyklasetoxoids verwendet, die ein CD8+ T-Zell-Epitop des Plasmodium Circumsporozoitenproteins, eines Leberphasenantigens, enthält. In vakzinierten Mäusen, die mit anti-FcμR Antikörper behandelt wurden, kam es zu einer höheren Induktion antigenspezifischer CD8+ T-Zellen als in Kontrolltieren. Die induzierten Zellen waren funktional. Dies konnte durch die Senkung der Parasitenlast in der Leber nach einer Infektion mit Sporozoiten bei den mit anti-FcμR Antikörper behandelten Mäusen im Vergleich zu Kontrolltieren gezeigt werden. In Experimenten mit B-Zell-defizienten Mäusen konnte jedoch keine verstärkte CD8+ T-Zell-Antwort bei Applikation von anti-FcμR Antikörper beobachtet werden, was darauf hinweist, dass B-Zellen als Mediatoren des stimulatorischen Effektes fungierten. Zudem war die Expression des Aktivierungsmarkers CD86 in mit anti-FcμR Antikörper behandelten Mäusen erhöht, was auf eine höhere Aktivierung der B-Zellen in diesen Mäusen hindeutet. Diese Ergebnisse weisen auf eine agonistische Wirkung des Antikörpers hin, da gezeigt wurde, dass die Expression des FcμR die Aktivierung stimulatorischer intrazellulärer Signalwege, wie die des NF-κB Signalwegs, mediieren kann. Eine direkte Funktion von B-Zellen als antigenpräsentierende Zellen konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei der Malaria-Blutphaseninfektion der für die Entwicklung experimenteller zerebraler Malaria suszeptiblen C57BL/6 Mäuse mit Plasmodium berghei ANKA führte die Applikation von anti-FcμR Antikörper zu einer Verschlimmerung der Erkrankung. Die erhöhte Inzidenz zerebraler Symptome von mit anti-FcμR Antikörper behandelten Mäusen wurde von einer erhöhten Akkumulation von CD8+ T-Zellen in den Gehirnen dieser Mäuse im Vergleich zu Kontrolltieren begleitet. FcμR ko Mäuse waren suszeptibel für die Entwicklung einer zerebralen Pathologie. Dies zeigt, dass FcμR vermittelte Signale nicht ursächlich an der Entwicklung einer zerebralen Pathologie beteiligt sind, aber dennoch die Stärke einer bestehenden Entzündung, die von CD8+ T-Zellen mediiert wird, beeinflussen können. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die Applikation von anti-FcμR Antikörpern in den Modellen der experimentellen Malaria-Vakzinierung und –Infektion zu einer verstärkten CD8+ T-Zell-Antwort führt. Das Fehlen eines stimulatorischen Effekts in B-Zell-defizienten Mäusen zeigt, dass B-Zellen diesen Effekt vermittelten und durch den FcμR vermittelte Signale bei der Interaktion zwischen B- und T-Zellen eine Rolle spielen. Die Ergebnisse implizieren, dass sich die Applikation von anti-FcμR Antikörpern in anderen Infektions- und Vakzinierungsmodellen, in denen CD8+ T-Zellen für die Vermittlung eines Schutzes benötigt werden, als vorteilhaft erweisen könnte. Ein positiver Effekt der Applikation von anti-FcμR Antikörpern auf CD8+ T-Zell-Antworten im Menschen ist ebenfalls denkbar, weil auch hier eine starke Expression des FcμR auf B-Zellen vorliegt. Eine direkte Vergleichbarkeit mit dem Mausmodell ist jedoch möglicherweise nicht gegeben, da im Menschen der Einfluss der anti-FcμR Behandlung aufgrund der endogenen FcμR Expression der humanen T-Zellen unterschiedlich ausfallen könnte.