Consequences of CTL-mediated Immune Pressure for HIV-1 Capsid Stability and Innate Sensing

Abstract

HIV-1 ist ein Retrovirus der Gattung der Lentiviren, welches sich bei Menschen durch eine persistierende Infektion auszeichnet. In der ersten Hälfte des 20[1, 2]. Jahrhunderts entstand HIV-1 durch die Übertragung von SIV von Schimpansen und Gorillas auf den Menschen. HIV-1 entgeht der antiviralen Immunantwort von CD8+ T-Zellen und NK-Zellen durch die Selektion von spezifischen Sequenzvarianten im viralen Genom. Individuen, welche schützende/vorteilhafte humane Leukozyten-Antigen (HLA) Klasse 1 Allele wie HLA-B*27 und –B*57 tragen, können eine Immunantwort gegen Epitope in konservierten Regionen des Kapsid-Proteins p24 entwickeln. Jedoch ist auch in diesen Individuen ein Entkommen des Virus vor dem Immunsystem durch Veränderungen in der Kapsidsequenz häufig. In manchen Fällen sind diese Sequenz-Veränderungen mit einer reduzierten viralen Replikation verbunden. Über die molekularen Mechanismen, die zu einer reduzierten viralen Replikation führen, ist noch wenig bekannt[3]. Basierend auf kürzlich veröffentlichten Daten soll die Hypothese untersucht werden, dass immun-induzierte Fluchtmutationen die im HIV-1 Kapsid auftreten, die Stabilität des Kapsids modulieren. Dieses führt zu einer verbesserten Erkennung von viralen Nukleotiden durch Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), welches normalerweise durch das Kapsid vor der Erkennung durch das angeborene Immunsystem geschützt sind. Ziel dieser Arbeit ist es, den Einfluss von Virus-Fluchtmutationen in HIV-1-Kapsiden auf die Kapsid-Stabilität und deren Erkennung durch das angeborene Immunsystem zu untersuchen.

Die hier präsentierten Daten verknüpfen das bisherige Wissen über die virale Immunevasion von HIV-1 in Bezug auf die intrazelluläre Erkennung des Kapsids und die gewärtigen Erkenntnisse über die virale Suppression durch Restriktionsfaktoren des menschlichen Wirts. Die in dieser Arbeit erbrachten Erkenntnisse tragen zur Entwicklung eines neuen Models bei, in welchem der zelluläre Immundruck die Erkennung von Infektionen durch Rezeptoren des angeborenen Immunsystems fördert. Die exakten Mechanismen dieses Prozesses sind jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt und bedürfen weiterer Untersuchungen.

HIV-1 is a retrovirus of the genus Lentivirus that causes persistent infection of humans and arose from the cross-species transmissions of SIV of chimpanzees and gorillas in the first half of the 20th century[1, 2]. HIV-1 evades antiviral CD8+ T cell and natural killer (NK) cell responses through the selection of region-specific sequence variants within the viral genome. Individuals that encode protective human leukocyte antigen (HLA) class I alleles like HLA-B27 and –B57 can orchestrate an immune response targeting epitopes within the conserved regions of the p24 capsid. However, virus escape is common in individuals that encode for protective HLA class I alleles, resulting in alteration of the capsid sequence and in some cases reduced viral replication capacity. The molecular mechanisms governing the reduced viral replication in these individuals that develops over the course of persistent infection are poorly understood. Based on recently published data[3], the aim of the thesis is to test the hypothesis that immune-driven escape mutations arising within the HIV-1 capsid can modulate capsid stability and, therefore, enhance innate immune sensing of viral nucleotides that are normally cloaked by the capsid from the recognition by pattern recognition receptors (PRRs). The specific objective of this PhD thesis aims to determine the impact of cytotoxic T-lymphocyte (CTL)-driven viral escape mutations within HIV-1 capsids on capsid stability and innate immune sensing.

The data herein serves to connect our understanding of viral escape within the capsid from intracellular detection by the heightened innate sensing of viral escape variants and our knowledge of viral suppression through host restriction factors. Meeting these proposed objectives have served our aim of further developing the novel model that cellular immune pressure heightens the sensing of infection by innate immune receptors although the exact mechanism remains elusive, and therefore, requires further investigation.