Prevalence of chromosomal rearrangements involving non-ETS genes in prostate cancer

Abstract

Das Prostatakarzinom ist charakterisiert durch strukturelle Rearrangements. Am häufigsten handelt es sich dabei um Translokationen zwischen Androgen-abhängigen Genen und Mitgliedern der ETS-Genfamilie. Die häufigste Translokation ist hier die TMPRSS2:ERG-Fusion. In einer kürzlich durchgeführten Sequenzierstudie des Gesamtgenoms von 11 Prostatakarzinomen konnten wir 140 Genfusionen nachweisen, an denen keine ETS-Gene beteiligt waren. Das Ziel der vorliegenden Studie war daher, die Prävalenz von einigen dieser Nicht-ETS Genfusionen zu klären. Dazu wurden 27 der 140 Gene randomisiert ausgewählt und mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) an 500 Prostatakarzinomen im Gewebsmikroarrayformat (tissue microarray, TMA) auf chromosomale Rearrangements untersucht. Mittels der verwendeten Break-Apart-FISH-Sonden konnten in 13 (48%) der 27 analysierten Gene Rearrangements in 300 bis 400 auswertbaren Prostatakarzinomen nachgewiesen werden. Rekurrente Genbrüche, häufig begleitet von partiellen Deletionen, wurden für die Gene NCKAP5, SH3BGR und TTC3 in jeweils 3 (0,8%) und für die Gene ARNTL2 und ENOX1 in jeweils 2 (0,5%) der auswertbaren Tumoren gefunden. Je eine Tumorprobe zeigte einen Genbruch in den Genen VCL, ZNF578, IMMP2L, SLC16A12, PANK1, GPHN, LRP1 und ZHX2. Balanzierte Translokationen, die auf mögliche Genfusionen hinweisen, wurden lediglich in jeweils einer Karzinomprobe für die Gene ZNF578, SH3BGR, LPR12 und ZHX2 nachgewiesen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass Rearrangements unter der Beteiligung von Nicht-ETS-Genen beim Prostatakarzinom auftreten können, typischerweise jedoch nicht rekurrent sind.

Prostate cancer is characterised by structural rearrangements. Most frequently translocations occur between androgen-responsive genes and members of the ETS family. Hereby, the most common translocation is the TMPRSS2:ERG-Fusion. In a recent sequency study we could detect 140 gene fusions without ETS-genes. Hence, aim of the study was to measure the prevalence of some of these non-ets gene fusions. In a randomized study, 27 of the 140 non-ets genes were analyzed by FISH in 500 prostate cancers in tissue microarray regarding chromosomal rearrangements. Using break-apart FISH probes for one fusion partner each, we found rearrangements of 13 (48%) of the 27 analyzed genes in 300-400 analyzable cancers per gene. Recurrent breakage, often accompanied by partial deletion of the genes, was found for NCKAP5, SH3BGR and TTC3 in 3 (0.8%) tumors each, as well as for ARNTL2 and ENOX1 in 2 (0.5%) cancers each. One rearranged tumor sample was observed for each of VCL, ZNF578, IMMP2L, SLC16A12, PANK1, GPHN, LRP1 and ZHX2. Balanced rearrangements, indicating possible gene fusion, were found for ZNF578, SH3BGR, LPR12 and ZHX2 in individual cancers only. The results of the present study confirm that rearrangements involving non-ETS genes occur in prostate cancer, but demonstrate that they are highly individual and typically non-recurrent.