Auto- und parakrine Modulationsmechanismen von Apelin in der Pathogenese der Pulmonalen Arteriellen Hypertonie

Abstract

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) bezeichnet eine seltene Erkrankung multifaktorieller Ätiologie, die durch eine Zunahme des mittleren pulmonal-arteriellen Druckes ≥25 mmHg sowie eine endotheliale Dysfunktion, strukturelle Umbauprozesse sowie inflammatorische Prozesse charakterisiert wird. Es resultiert eine chronische Rechtsherzbelastung, die zum Rechtsherzversagen führen kann. Die aktuellen Möglichkeiten der Pharmakotherapie zielen auf eine NO-vermittelte Vasodilatation, um den mittleren pulmonal-arteriellen Druck zu reduzieren und die Gefäßhomöostase zu verbessern. Ein viel diskutiertes Zielmolekül stellt Apelin in diesem Zusammenhang dar, da es durch Interaktion mit seinem Rezeptor neben vasodilativen Eigenschaften auch positiv inotrope Wirkungen zeigt. Im Rahmen dieser Arbeit soll ein möglicher Zusammenhang zwischen Apelin und dem L Arginin-NO-Stoffwechselweg untersucht werden und der Einfluss von Apelin auf hämodynamische und inflammatorische Parameter, assoziiert mit einer PAH, analysiert werden. Weiterhin soll im Rahmen eines tierexperimentellen Ansatzes untersucht werden, ob der Effekt von Apelin auf die Entwicklung des PAH-Phänotyps durch die Ausschaltung der Ddah1 moduliert werden kann. Apelin konnte als Induktor der DDAH1 Expression im Zellkultur- und Tiermodell identifiziert werden, der mit einer reduzierten Bioverfügbarkeit des kardiovaskulären Risikofaktors ADMA einhergeht. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine PAH, induziert durch eine Hypoxie Exposition, den rechtsventrikulären systolischen Druck (RVSP) in Mäusen Ddah1 unabhängig steigert und eine Rechtsherzhypertrophie sowie pulmonale Gefäßveränderungen begünstigt. Eine Apelin Behandlung konnte diesen Veränderungen entgegenwirken, da die Apelin-Verabreichung, abhängig von der Ddah1, in einer Verminderung des Druckes sowie in einer Reduktion pulmonaler Gefäßveränderungen resultierte. Ddah1 unabhängig resultierte eine Apelin-Behandlung in einem verminderten Auftreten rechtsherzhypertropher Prozesse. Weiterhin konnte eine Apelin-Behandlung mit einer Reduktion proinflammatorischer Zytokine im Zellkulturüberstand von ex vivo generierten PAH-Makrophagen und einer reduzierten Makrophagenanzahl im pulmonalen Gewebe von Wildtyp-Mäusen assoziiert werden. Diese Daten zeigen, dass Apelin einen Modulator des L-Arginin-NO-Metabolismus darstellt und die Entwicklung einer PAH beeinflussen kann. Insgesamt stellt diese Arbeit Apelin als mögliches Zielmolekül für weiterführende Forschung zur Entwicklung von PAH Pharmakotherapetika dar.

Pulmonary hypertension is known as a disease of multifactorial etiology characterized by an increase in average pulmonary arterial pressure ≥25 mmHg, endothelial dysfunction, vascular remodeling processes and inflammatory processes. This results in a chronic right-heart overload and ultimately leads to right-heart failure. The goal of pharmacotherapy is to modulate the NO-metabolism, in order to reduce the mean pulmonary-arterial pressure and to improve the vascular homeostasis. A much discussed target represents Apelin, as it shows positive inotropic effects and vasodilating properties by interaction with its receptor. The aim of this study was to identify a possible link between Apelin and the L arginine-NO metabolic pathway and to investigate the influence of Apelin on hemodynamic and inflammatory parameters associated with a PAH. Apelin was identified as an inductor of DDAH1 expression in the cell culture and animal model, along with a reduced bioavailability of the cardiovascular risk factor ADMA. Furthermore, it was shown that PAH, induced by hypoxia exposure, increases the mean pulmonary arterial pressure regardless of the Ddah1 in mice and favours a right heart hypertrophy as well as pulmonary vascular changes. Apelin treatment was able to prevent these changes reducing the average pulmonary arterial pressure as well as pulmonary vascular changes. A participation of the DDAH1 could be established in this context. DDAH1 independently Apelin treatment resulted in a diminished incidence of right-heart hypertrophic processes. Furthermore, Apelin treatment was associated with a reduction of proinflammatory cytokines in the cell culture supernatant of PAH-macrophages and a reduced number of macrophages in the pulmonary tissue of wild-type mice. The data show that Apelin represents a modulator of the L-arginine-NO metabolism and shows protective properties to influence the emergence of PAH. Overall, this work demonstrates Apelin as a potential target for further research in the development of PAH pharmacotherapy.