Control and eradication of migrating parasitic nematode larvae by innate effector cells

Abstract

Helminths are large multicellular parasites that represent a complex challenge for the mammalian immune system. In this thesis, the helminth parasite Strongyloides ratti is used as a model to study the immune response of intestinal helminths with tissue migration stages. The aim of this study was to define the fate and localization of migrating larvae during a primary and secondary infection in mice and to analyze the role of the alarmin IL-33 in the initiation and execution of the type 2 immune response against S. ratti in the tissue and the intestine. In primary infected mice, larvae were killed during their entire tissue migration i.e. at the site of infection, in skin and in muscle tissues, while larvae were almost completely eradicated at the site of infection during a secondary infection. Treatment of mice with recombinant IL-33 (rIL-33) resulted in site-specific divergent effects. Despite elevated numbers of larvae in the tissue, the parasite burden in the small intestine was drastically decreased in rIL-33 treated mice. Taken together, the results of this thesis provide evidence that rIL-33 treatment induces a potent type 2 immune response for efficient clearance of S. ratti from the small intestine, but at the same time, may interfere with granulocyte- and eosinophil-mediated killing of larvae in the tissue.

Helminthen sind große und vielzellige Parasiten, die eine komplexe Herausforderung für das Immunsystem von Säugetieren darstellen. In dieser Arbeit wird der Helminthen-Parasit Strongyloides ratti als Modell verwendet, um die Immunantwort gegen gastrointestinale Helminthen mit Gewebemigrationsstadien zu untersuchen. Das Ziel dieser Studie war es, das Schicksal und die Lokalisation migrierender Larven während einer primären und sekundären Infektion bei Mäusen zu untersuchen und die Rolle des Alarmins IL-33 bei der Initiierung und Durchführung der Typ-2-Immunantwort gegen S. ratti im Gewebe und Darm zu analysieren. In primär infizierten Mäusen wurden Larven während der gesamten Gewebemigration, d. h. in der Infektionsstelle, Haut- und Muskelgewebe abgetötet. In einer Sekundärinfektion wurden die Larven hingegen beinahe vollständig in der Infektionsstelle eliminiert. Die Behandlung von Mäusen mit rekombinantem IL-33 (rIL-33) führte zu unterschiedlichen gewebespezifischen Effekten. Trotz einer erhöhten Anzahl von Larven im Gewebe war die Parasitenlast im Dünndarm bei rIL-33 behandelten Mäusen drastisch verringert. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse dieser Arbeit einen Beweis dafür, dass die Behandlung mit rIL-33 eine starke Typ-2-Immunantwort zur effizienten Ausstoßung von S. ratti aus dem Dünndarm induziert. Gleichzeitig geht diese Immunantwort jedoch mit einer Abschwächung der Larvenbekämpfung durch Granulozyten und Eosinophilen im Gewebe einher.