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Titel: Cytoplasmatische Sequestrierung von p53 in der Gliomzelllinie C6 aus Rattus norvegicus (Berkenhout): Interaktion mit dem Glucocorticoidrezeptor und Verankerung am Cytoskelett
Sprache: Deutsch
Autor*in: Reimer, Rudolph
GND-Schlagwörter: Protein p53
Glucocorticosteroidrezeptor
ZellskelettGND
Konfokale MikroskopieGND
Erscheinungsdatum: 2005
Tag der mündlichen Prüfung: 2004-12-17
Zusammenfassung: 
Das Tumorsuppressorprotein p53 verhindert eine maligne Transformation der Zellen, indem es die Integrität des Genoms überwacht und bei Auftreten von Schäden entweder einen Zellzyklusarrest oder den programmierten Zelltod (Apoptose) einleitet. Diese Fähigkeit begründete seinen Ruf als "Wächter des Genoms".
Die überwiegende Zahl der Tumoren ist entweder durch Verlust oder durch Inaktivierung von p53 gekennzeichnet. In den meisten Fällen ist p53 auf genetischer Ebene durch Mutationen inaktiviert; in einigen Tumorarten findet man jedoch strukturell intaktes wtp53 welches durch epigenetische Mechanismen, wie dem Kernausschluss, ausser Funktion gesetzt ist. Zu solchen Tumorarten gehören z.B. Glioblastome, Neuroblastome, Brust- und Dickdarm-Karzinome.
Cytoplasmatisch lokalisiertes wtp53 ist jedoch auch in einer Reihe von Geweben vorhanden, welche Differenzierungsprozesse durchlaufen. Vermutlich dient der Kernausschluss während der Differenzierung einer temporären Inaktivierung wachstumshemmender Eigenschaften von p53.
In der vorliegenden Arbeit wurde anhand eines experimentellen Zellsystems der Mechanismus der cytoplasmatischen Sequestrierung von p53 untersucht. Die Untersuchungen basieren auf C6 Rattengliomzellen, die mit einer temperatursensitiven Mutante von p53 (tsp53Val135) stabil transfiziert worden waren. In diesem System wird p53 durch Bindung an Vimentinfilamente cytoplasmatisch verankert. Der Verlust der Verankerung bei permissiver Temperatur führt zur Kernwanderung von p53 und induziert einen Wachstumsarrest.
Es wird gezeigt, dass die Verankerung von p53 an die Vimentinfilamente durch den Glucocorticoidrezeptor vermittelt wird. Der Rezeptor ist mit Hitzeschockproteinen und Immunophilinen assoziiert und daher in dem „reifen“, aktivierbaren Status. Jedoch wird die Aktivierung des Rezeptors blockiert, solange er p53 gebunden hat. Löst sich p53 aus diesem Komplex, so kann der Rezeptor durch einen Liganden aktiviert werden und transloziert in den Zellkern. Durch die Bindung blockieren sich die beiden als Transkriptionsfaktoren wirksamen Moleküle p53 und Glucocorticoidrezeptor also gegenseitig.
Die cytoplasmatische Verankerung des Glucocorticoidrezeptors an Vimentin erfolgt unabhängig von p53 und ist so auch in p53-negativen Zelllinien anzutreffen. Die Anwesenheit von Vimentin reicht aber allein nicht aus. Es wird gezeigt, dass nur solche Zellen den Glucocorticoidrezeptor im Cytoplasma verankern können, die neben Vimentin auch das Intermediärfilamentprotein Nestin exprimieren. Nestin ist ein Intermediärfilamentprotein, das auf einer niedrigen Differenzierungsstufe der Zellen exprimiert wird und in differenzierten Zellen fehlt. Die Anwesenheit von Nestin allein ist nicht ausreichend, um den Rezeptor zu verankern. D.h., die cytoplasmatische Verankerung des Glucocorticoidrezeptors ist nur möglich, wenn Nestin und Vimentin kopolymerisiert vorliegen. Die Nestin/Vimentin abhängige Verankerung des Glucocorticoidrezeptors findet sich auch in Primärzellen, die aus Mäusen oder Ratten isoliert wurden, ist also kein tumorspezifisches Ereignis.
Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass mit der cytoplasmatischen Verankerung des Glucocorticoidrezeptor-Komplexes an Vimentin/Nestin-Filamente ein Mechanismus vorliegt, mit dem Stressanworten des Rezeptors in der Differenzierung gesteuert werden können. Die Bindung von p53 an diesen Komplex blockiert nicht nur die Funktion des Tumorsuppressors, sie blockiert auch diese hormonabhängige Steuerung der Stressantwort und nimmt damit möglicherweise auch Einfluss auf die Differenzierung.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/855
URN: urn:nbn:de:gbv:18-23726
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Quader, Hartmut (PD Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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