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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-24649
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2005/2464/


Methyl-2,5- und -3,5-Anhydropentofuranoside mit Sauerstoff, Schwefel, Selen oder Tellur in der Anhydrobrücke

Methyl-2,5- and -3,5-Anhydropentofuranosides Containing Oxygen, Sulfur, Selenium or Tellurium in the Anhydrobridge

Schulze, Oliver

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SWD-Schlagwörter: Kohlenhydrate , Anhydrozucker , Thiozucker , Selenozucker , Tellurozucker
Freie Schlagwörter (Englisch): Carbohydrates , Anhydrosugars , Thiosugars , Selenosugars , Tellurosugars
Basisklassifikation: 35.63
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Voß, Jürgen (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 30.06.2004
Erstellungsjahr: 2003
Publikationsdatum: 30.05.2005
Kurzfassung auf Deutsch: ZUSAMMENFASSUNG


Aufgrund ihrer biologischen Aktivität stellen bicyclische Thiozucker interessante Verbindungen dar: Sie sind potentielle Antithrombotica und potentielle Glucosidase-Inhibitoren. Darüber hinaus handelt es sich bei ihnen um mögliche Bausteine für die Synthese spezieller Nucleinsäuren – den „Locked Nucleic Acids“ (LNA). Auch für die Synthese von 4-Thiofuranosen oder 3-Thietanosen könnten bicyclische Thiozucker eingesetzt werden. Aus diesen Gründen suchten wir nach einem schnellen synthetischen Zugang zu 2,5- und 3,5-Chalcogenoanhydropentofuranosiden. Je nachdem, welches Chalcogen in der Anhydrobrücke eingebaut werden sollte, erwiesen sich verschiedene Synthesestrategien als sinnvoll.


Sauerstoff

Mit Hilfe der intramolekularen Mitsunobu-Reaktion gelang es, den Epoxyzucker 4a aus 9a zu synthetisieren. Der bicyclische Azidozucker 22a wurde in zwei weiteren Syntheseschritten aus 4a erhalten, einschließlich einer weiteren intramolekularen Mitsunobu-Reaktion von 21a.
Auf ähnliche Weise kann die intramolekulare Mitsunobu-Reaktion eingesetzt werden, um 17a aus 15a zu erhalten.


Schwefel

Um Schwefel in den Zucker einzuführen, kam die Thio-Mitsunobu-Reaktion zum Einsatz. Hierbei wurden ausschließlich primäre Hydroxygruppen umgesetzt. Auf diese Weise konnte der 3,5-Thioanhydrozucker 40a aus 38a über die Verbindung 39a durch eine intramolekulare SN2-Reaktion erhalten werden. Die gleiche Synthesesequenz kann auch sowohl mit dem korrespondierenden -Anomer von 10a als auch den entsprechenden Xylo- und Ribofuranosiden durchgeführt werden. Xylofuranoside führen auf diese Weise zu 2,5-Thioanhydrofuranosiden, während Ribofuranoside je nach den Synthesegegebenheiten 2,5- oder 3,5-Thioanhydrofuranoside ergeben.
Der Epoxyzucker 3b wurde ebenfalls mit Hilfe der intramolekularen Mitsunobu-Reaktion aus 9b erhalten. Die sich anschließende Thio-Mitsunobu-Reaktion, gefolgt von einer Cyclisierung der Verbindung 32b, führte zu dem 3,5-Thioanhydrofuranosid 33b. Ein entsprechendes 2,5-Thioanhydrofuranosid wurde nicht erhalten. Auf ähnliche Weise kann das 2,5-Thioanhydrofuranosid 47a aus 45a über die Verbindung 46a synthetisiert werden. Diverse Röntgenstrukturanalysen bestätigten die korrekte Struktur der erhaltenen Thioanhydrofuranoside.


Selen und Tellur

Mit Hilfe von in situ erzeugtem NaHSe bzw. NaHTe konnten Seleno- und Telluroanhydrofuranoside aus 3a über das Mesylat 59a dargestellt werden. Je nach den Reaktionsbedingungen wurden die Seleno-Derivate 60a, 61a und 62a in unterschiedlichen Verhältnissen gebildet. Die Struktur des Diselenides 62a konnte mit Hilfe einer Röntgenstrukturanalyse bestätigt werden. Im Falle von Tellur konnte nur die Verbindung 63a isoliert werden, die nach unserem Wissen den ersten bekannten Telluroanhydrozucker darstellt.


Umsetzungen in der Alditol-Reihe

Als wir mit Hilfe der Thio-Mitsunobu-Reaktion Pentofuranoside umsetzten, beobachteten wir eine totale Chemoselektivität: Primäre Hydroxygruppen konnten selektiv umgesetzt werden, ohne dass anwesende sekundäre Hydroxygruppen reagierten. Wir beschlossen daraufhin, Verbindungen mit zwei primären Hydroxygruppen einzusetzen, nämlich Alditole.
Bei der Umsetzung von D-Glucitol erhielten wir jedoch nicht die erwartete di-S-Acetylverbindung, sondern in guter Ausbeute das Anhydrohexitol 71. Beim Einsatz von D-Mannitol wurde die erwartete di-S-Acetylverbindung zwar erhalten, allerdings in schlechten Ausbeuten neben einigen Anhydrohexitolen. Galactitol lieferte ein komplexes Produktgemisch. Dieses zeigt, dass sich D-Glucitol wesentlich besser in einer Thio-Mitsunobu-Reaktion einsetzen lässt als D-Mannitol oder Galactitol. Wir führen diese Tatsache darauf zurück, dass D-Glucitol eine im Vergleich zu den anderen Alditolen besondere intramolekulare Wasserstoffbrückenbindungssituation aufweist. Mit Hilfe einer quantenmechanischen Rechnung auf Basis der Dichtefunktionaltheorie konnte dieses bestätigt werden.

Kurzfassung auf Englisch: SUMMARY


Bicyclic thiosugars are important compounds according to their biological activities. They are potential anti-thrombotics and potential glucosidase inhibitors. They are also suitable precursors for the synthesis of Locked Nucleic Acids (LNA) and for the synthesis of 4-thiofuranoses or 3-thietanoses. We therefore developed new pathways for the synthesis of 2,5- and 3,5-chalcogenoanhydropentofuranosides. Depending on the nature of the chalcogene different strategies were necessary.


Oxygen

We applied the intramolecular Mitsunobu reaction for the preparation of the epoxysugar 4a from 9a. The bicyclic azidosugar 22a was obtained in two further steps from 4a including another intramolecular Mitsunobu reaction of 21a.
Similarly the intramolecular Mitsunobu reaction can be also used to prepare 17a from 15a.


Sulfur

The thio-Mitsunobu reaction was applied for the introduction of sulfur into the sugar. Only primary hydroxy groups were attacked. Subsequently the thietano sugar 40a was obtained from 38a via 39a by an intramolecular SN2 reaction. This reaction sequence can also be performed with the corresponding -anomer of 10a as well as with xylofuranosides and ribofuranosides. Xylofuranosides are yielding 2,5-thioanhydrofuranosides and ribofuranosides are yielding 2,5- or 3,5-thioanhydrofuranosides depending on the reaction conditions.
Again using the intramolecular Mitsunobu reaction the epoxysugar 3b was prepared from 9b. Subsequent thio-Mitsunobu reaction and cyclization of 32b yielded the 3,5-thioanhydrofuranoside 33b. A 2,5-thioanhydrofuranoside could not be detected in this case. Similarly 47a can be prepared from 45a via 46a. Several X-ray measurements could be performed and confirmed the correct structures of these thioanhydrofuranosides.



Selenium and Tellurium

The seleno- and telluroanhydrofuranosides were prepared from 3a via 59a by using in situ prepared NaHSe or NaHTe, respectively. Depending on the reaction conditions three different seleno derivates 60a, 61a and 62a were formed in varying product ratios. The structure of the diselenide 62a could be confirmed by an X-ray measurement. In the tellurium series only compound 63a could be isolated, representing the first telluroanhydrosugar to the best of our knowledge.


Reactions in the alditol series

When we applied the thio-Mitsunobu reaction with pentofuranosides we observed total chemoselectivity, i.e. primary hydroxy groups can be selectively replaced by acetylthiogroups in the presence of secondary hydroxy groups. This prompted us to try analogous reactions in the alditol series. Alditols possess two primary hydroxy groups.
When we used D-glucitol we did not get the expected di-S-acetyl compound. Instead the anhydrohexitol 71 was formed in a good yield. When we used D-mannitol the expected di-S-acetyl compound was formed in poor yield beside some anhydrohexitol byproducts. Galactitol yielded a complex product mixture. Obviously glucitol reacts much better in a thio-Mitsunobu reaction than mannitol or galactitol. This might be caused by the unique hydrogen bonding feature of glucitol compared to other alditols. This could be verified by a density functional theory (DFT) type MO calculation of glucitol.


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