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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-24657
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2005/2465/


Der Einfluss verschiedener Faktoren unter Berücksichtigung der Ausprägung des MDR1-Phänotypes bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Schröpfer, Daniel

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SWD-Schlagwörter: Multidrug-Resistenz , Akute myeloische Leukämie
Basisklassifikation: 44.61 , 44.81 , 44.86
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Hegewisch-Becker, Susanna (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 27.04.2005
Erstellungsjahr: 2004
Publikationsdatum: 17.05.2005
Kurzfassung auf Deutsch: Dieser Arbeit standen Knochenmark- bzw. Blutproben von insgesamt 153 Patienten zur Verfügung. Es mussten im Verlauf 33 Fälle (21,5%) ausgeschlossen werden, da eine Eruierung aufgrund fehlender Dokumentation, fehlender Akten, Wegzug des Patienten/Arztes, Praxisaufgabe des nachbehandelnden Arztes und ungenügender Fragebogenrücklaufs nicht möglich war.
Ziel dieser Arbeit war es, mögliche Einflüsse verschiedener Faktoren unter Berücksichtigung der Ausprägung des MDR1-Phänotypes bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie zu untersuchen.

Die Zuordnung einer erhöhten Ausprägung des MDR1-Phänotypes zu einem bevorzugtem Typ aus dem Formenkreis der akuten myeloischen Leukämien beziehungsweise dem myelodysplastischem Syndrom konnte nicht festgestellt werden. Mögliche Gründe hierfür sind unter anderem die geringe Patientenanzahl und die Altersstruktur. Von einem repräsentativen Kollektiv kann daher nicht ausgegangen werden. Eine weitere Fehlerquelle besteht in der durchgeführten durchflusszytometrischen Untersuchung, in der nicht nur CD34+ Blasten, sondern auch physiologische CD34+ Zellen erfasst sein können.
Es ist häufig, dass bei einem erhöhten D-Wert und zytogenetischen Veränderungen, auch Mutationsnachweise der Chromosomen 5 und 7 gelingen. Dies ist jedoch nicht regelhaft der Fall. Ein Zusammenhang zwischen Veränderungen des Chromosoms 7 und möglicherweise einem erhöhten MDR1-Phänotypausprägung können mit dem Ort der genetischen Kodierung des MDR1-Proteins nicht alleine assoziiert sein, der sich dort befindet. Untersuchungen, die diese Vermutung bestätigen, stehen aktuell noch aus.
Mit steigendem Lebensalter steigt die Wahrscheinlichkeit einer erhöhten Ausprägung des MDR1-Phänotypes. Dies scheint die Folge einer häufig beobachteten Veränderung/Degeneration des genetischen Codes durch sowohl äußere, als auch innere Faktoren zu sein.

Bezogen auf das gesamte Patientenkollektiv konnte ein schlechteres Outcome von Patienten mit einem erhöhten D-Wert in dieser Studie nicht belegt werden. Die Betrachtung kleiner Untergruppen erbrachte jedoch eine gewisse Tendenz der Outcomeverschlechterung bei erhöhtem D-Wert im Gegensatz zu Patienten, bei denen der Phänotyp nicht, oder nur gering ausgeprägt ist. Zu Berücksichtigen sind die verschiedenen Chemotherapieschemata, die sowohl Substanzen enthielten, die durch den MDR1-Phänotyp erfasst wurden, als auch jene, deren Einfluss noch unklar ist. Möglicherweise wurden andere Transportmechanismen zur Ausschleusung der Substanzen genutzt, deren Nachweis bzw. dessen Elimination nicht vollständig gelang. Es sind jedoch aufgrund der geringen Patientenzahlen und des selektierten Patientenkollektives keine allgemeingültigen Aussagen zu treffen.

Es konnte gezeigt werden, dass für den Nachweis des MDR1-Phänotypes mittels Durchflusszytometrie, unter Benützung des Kolmogorov/Smirnov-Tests zur Bestimmung des D-Wertes, unter Verwendung der Resistenzmodulatoren Verapamil und Cyclosporin A, letzterer einen sensitiveren Detektor für das P-Gp auf CD34 positiven Blasten darstellt, unter Verwendung eines Rhodamin 123-Assays.
In der klinischen Studie von Liszt et all [22] konnte ein Benefit für Patienten erzielt werden, wenn Ihnen neben der gängigen Chemotherapie (Daunorubicin und Cytarabin) zusätzlich Cyclosporin A appliziert wurde. Es sank die Rate der Resistenzen signifikant um 16%. Das beste Ansprechen wurde in der Patientengruppe mit einer moderat bis erhöht Expression des P-Gp gefunden. Diese Untersuchung bestätigt hiesige durchflusszytometrischen Bestimmung, mit der Beobachtung, dass Cyclosporin A einen geeigneteren Resistenzmodulator, im Gegensatz zu Verapamil, darstellt.

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