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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-25265
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2005/2526/


Hinweise auf eine Beteiligung von p53 an der DNA-Replikation aufgrund von experimentellen Untersuchungen

Härle, Götz

pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: Replikation , Protein p53
Basisklassifikation: 44.30
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Deppert, Wolfgang (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.03.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 02.07.2005
Kurzfassung auf Deutsch: In dieser Arbeit wurden Ergebnisse zusammengestellt, die wesentliche Hinweise dafür
liefern, dass p53 außerhalb seiner „normalen“ Funktionen als Transaktivator von
Zellzyklus-, Reparations- und Apoptosegenen weitere Funktionen ausüben kann. Die
erhaltenen Resultate deuten auf eine Beteiligung von p53 an der DNA- Replikation hin.
In folgenden Systemen wurden die Versuche durchgeführt. Der Untersuchung der p53-
Proteinexpression im Verlaufe der S-Phase diente eine mittels Isoleucinentzug
synchronisierte CV-1-Zellpopulation. Um p53 mit Replikationsbereichen in der Zelle in
Zusammenhang zu bringen, wurden die Zellen mit dem SV40-Virus infiziert.
Typischerweise replizieren Viren in eng umschriebenen Bereichen im Zellkern einer
infizierten Zelle. In der Replikationsforschung dient SV40 als Modell, die Abläufe der
zellulären Replikation zu verstehen, da das Virus mit Ausnahme eines einzigen viralen
Proteins, des T-Antigens, ausschließlich zelleigene Faktoren zu seiner Vermehrung
verwendet. Ein Problem des SV40-Modells ist der Umstand, dass das virale T-Ag mit p53
Komplexe bildet. Dies erschwert die Interpretation einer aufgezeigten Kolokalisation von
p53 mit Orten aktiver DNA-Synthese. Aus diesem Grunde musste ausgeschlossen werden,
dass diese Interaktion passiv über eine Bindung an das SV40 T-Ag erfolgt. Mit der SV40
T-Ag-Mutante T402 und der Mutanten p53 exprimierenden Zelllinie LLCMK2 konnte die
Komplexbildung zwischen SV40 T-Ag und p53 ausgeschlossen werden.
Die nach Ausschluss der Komplexbildung erfolgte p53-Präsenz an DNA-Syntheseorten
lässt die Interpretation zu, dass p53 durch zelluläre Faktoren wie z.B. RPA oder
Polymerase alpha-Primase an diese Orte dirigiert wird.
Vermittels der 3’- 5’ Exonukleasefunktion, der Fähigkeit freie DNA-Enden zu ligieren
oder mit der N-terminalen Domäne DNA-Synthese an den Ursprüngen der Replikation zu
stimulieren, könnte p53 über die Komplexbildung mit zellulären Proteinen wie RPA oder
der Polymerase alpha-Primase an der DNA-Replikation beteiligt sein.

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