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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-27325
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2005/2732/


Genexpression und chromosomale Aberrationen beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom

Gene expression and chromosomal alterations in superficial bladder carcinoma

Kuschel, Christian

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SWD-Schlagwörter: Blasenkrebs , Differentielle Genexpression , Genexpression , Apoptosis
Freie Schlagwörter (Deutsch): Chromosomale Aberrationen
Freie Schlagwörter (Englisch): superficial bladder carcinoma , gene expression
Basisklassifikation: 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Finckh, Ulrich (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.11.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 06.12.2005
Kurzfassung auf Deutsch: Das Harnblasenkarzinom der Stadien pTa und pT1 zeichnet sich durch eine charakteristisch hohe Rezidivquote von bis zu 70% und einen Mangel an verlässlichen prognostisch-prädiktiven Labormarkern aus. Daher wurden in dieser Arbeit die differentielle Genexpression und genetische Aberrationen von 10 Patienten, die sich einer transurethralen Resektion eines solchen Tumors unterziehen mussten, untersucht. Die Analysen wurden im direkten Vergleich von Tumor versus makroskopisch unauffälliger Blasenmucosa jeweils eines Individuums vorgenommen. Die Untersuchung der Genexpression erfolgte mit cDNA-Mikroarrays, auf denen die cDNA von 1176 tumorassoziierten Genen aufgetragen ist. Durch Reverse Transkription wurde radioaktive cDNA aus der total-RNA der Gewebe synthetisiert und mit den Arrays hybridisiert. Die Daten wurden hinsichtlich der up/down-Regulation der Expression der verschiedenen Gene und deren biologischer Funktion analysiert und interpretiert. Mit Hilfe der Signifikanzanalysen mit t-Test und der SAM-Software konnten für 11 Gene signifikant differentielle Expressionsmuster identifiziert werden. Dies waren die Gene für DCN, ITGB6, KRT7, KRT19, HINT1, STK24, DUSP2, HMGB2, SFRS7, SLC25A5 und CHAF1A. Die Expressionsstudien lieferten Hinweise für gemeinsame Herunterregulation von physikalisch benachbarten Genen in den Lokalisationen 1p36.3, 12q13.2, 17q25 und 21q22.3. Mikrosatellitenanalysen dienen der indirekten Detektion chromosomaler Abberationen an Hand LoH, einem häufigen Phänomen in Tumoren. Mit einem Satz von 10 Mikrosatellitenmarkern, hauptsächlich auf den Chromosomen 8 und 9 lokalisiert, gelang in 69 % der Fälle der Nachweis mindestens einer genetischen Alteration. Tumore von drei Patienten zeigten LoH/AI mit den Marker für den kurzen Arm von Chromosom 9. Dies könnte auf einen heterozygoten Verlust von chromosomalen Material in einem Intervall von ca. 6Mb hinweisen. In einem weiterführenden Ansatz wurde die Korrelation der Daten aus den Genexpressionsanalysen und den Mikrosatellitenanalysen untersucht. Für die detailiert untersuchten Lokalisationen 1p36.3, 12q13.2, 17q25 und 21q22.3 wurden in drei von 10 Patienten Mikrosatellitenalterationen gefunden. Für das untersuchte Intervall in Region 17q25 wurde trotz 9-facher Heraufregulation ein LoH detektiert. Ursachen für diese Ergebnisse können Sekundär-effekte aber auch monoallelische Amplifikationen sein. Unerwarteterweise fanden sich keine Gene, die in allen Tumoren den gleichen Expressionsmodus hatten, was auf individuell unterschiedliche molekulare Signaturen bei klinisch und histopathologisch verwandten Tumoren hinweist. Es zeigte sich jedoch, dass alle Tumore bezüglich der Apoptosegene gleichartige Regulationsmuster aufwiesen. Diese Erkenntnisse könnten im klinischen Management von Blasenkrebs wertvoll sein.
Kurzfassung auf Englisch: Purpose: Molecular alterations in tumors may be detected by gene expression profiling or the analysis of polymorphic microsatellites (STRPs). In order to improve molecular diagnostics of bladder cancer, we investigated the combined use of both methods. Experimental Design: cDNA probes generated from tumor and non-tumorous mucosa of 10 patients with superficial pTa/pT1 GI-III transitional cell carcinoma of the bladder were hybridized to Atlas Cancer 1.2 arrays representing 1176 tumor-related genes. Thirteen STRPs were analyzed from tumor and mucosa specimens. Results: T-test revealed differential expression of 77 genes (p < 0.05 each). None of the genes was consitently up- or downregulated in all tumors. Expression of 53 (69%) of the 77 genes was divergent, i.e. upregulated as well as downregulated in one or more of the tumors, respectively. 24 (31%) genes were either up- or downregulated in some of the tumors, respectively. Cluster analysis of the expression data discriminated the majority of the tumor and mucosa samples. The rate of cases with STRP alterations raised from 60% to 80% by inclusion of new STRPs located physically in the vicinity of downregulated genes. Neither cluster or STRP analysis alone nor their combined use would have detected all tu-mors. On the other hand, each tumor displayed a tumorigenic pattern of differential expres-sion of three or more genes out of 10 involved in apoptosis. The pattern was characterized by a combination of one or more downregulated pro-apoptotic genes including DCN, DUSP2, TP73, and FOSL2 and upregulated anti-apoptotic genes, including SFRS7, SLC25A5, HMGB2, NP, EDG4, and BIRC5. Conclusions: STRP and expression data revealed both, overlapping and diverse molecular alterations in a group of tumors with similar histopathol-ogy. The combined use of expression arrays and STRPs allowed to identify new molecular markers for bladder cancer. A relatively low number of differentially expressed genes, par-ticularly genes involved in apoptosis, may be sufficient to identify early stages of bladder car-cinoma and to show individual molecular tumor signatures possibly useful for clinical man-agement.

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