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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-27452
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2005/2745/


Die Rolle des low density lipoprotein receptor-related protein 1 im humanen Lipoproteinstoffwechsel

The role of the low density lipoprotein receptor-related protein 1 in the human lipoprotein metabolism

Laatsch, Alexander

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SWD-Schlagwörter: Lipidstoffwechsel , Lipidstoffwechselstörung , Lipoproteide , Diabetes mellitus , Diabetes mellitus / Typ 2 , Diabetes , Insulin , RNS-Interferenz
Freie Schlagwörter (Deutsch): low density lipoprotein receptor-related protein 1 , LRP1 , Apolipoprotein E , ApoE
Freie Schlagwörter (Englisch): low density lipoprotein receptor-related protein 1 , LRP1 , Apolipoprotein E , ApoE
Basisklassifikation: 42.15
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Beisiegel, Ulrike (Prof. Dr. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.11.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 19.12.2005
Kurzfassung auf Deutsch: In dieser Arbeit wurde gezeigt, daß LRP1 in hepatischen Zellen durch das postprandiale Hormon Insulin aus intrazellulären Vesikeln an die Plasmamembran verlagert wird. Dies führt zu einer erhöhten Aufnahme von CR/ApoE, insbesondere bei Anwesenheit der Isoform ApoE2. Es wurde ein auf RNAi basierendes System zur spezifischen Repression von endogenem LRP1 entwickelt und ein fluoreszierendes, 630-kD-Fusionsprotein aus vollständigem, humanen LRP1 und EGFP konstruiert und exprimiert. Damit konnte gezeigt werden, daß die aufgenommenen CR/ApoE-Partikel in frühen Endosomen desintegrieren. LRP1 recycelt anschließend zur Plasmamembran, ApoB48 und die Kernlipide werden lysosomal transportiert und degradiert bzw. intrazellulär gespeichert. Darüber hinaus wurde gefunden, daß der ApoE-Anteil in frühen Endosomen verbleibt und dort mit kurzfristig aufgenommener, ApoE-armer HDL assoziiert. Die HDL/ApoE-Partikel werden anschließend in das umgebende Medium re-sezerniert. Zusätzlich zeigte sich, daß der Efflux von Cholesterol mit dem Recycling von ApoE assoziiert ist und ebenfalls aus frühen Endosomen heraus in Richtung HDL stattfindet. Die physiologische Bedeutung dieser Vorgänge liegt vermutlich in der maximalen Beschleunigung der Aufnahme der hoch atherogenen CR, die in der postprandialen Phase abhängig vom Lipidgehalt der Mahlzeit in großen Mengen auftreten. Die erhöhte Oberflächenrepräsentation von LRP1 nach Insulinstimulation ermöglicht eine erhöhte Aufnahmerate für CR/ApoE. Da jedoch der Plasmapool an ApoE, der HDL-gebunden vorliegt, nur eine begrenzte Kapazität aufweist, ist nach einer starken postprandialen Lipidbelastung ein schnelles Recycling des ApoE-Anteils der aufgenommenen CR/ApoE nötig. Dieses geschieht daher bereits aus frühen Endosomen heraus direkt zur HDL, wodurch das ApoE unmittelbar in einen neuen Aufnahmezyklus eintreten kann, indem es intravaskulär von der HDL wieder auf neu entstandene CR übertragen werden kann. In Bezug auf pathophysiologische Effekte wurde gezeigt, daß LRP1 durch die Stimulation mit Insulin für die fehlende Bindung der Isoform ApoE2 an den LDLR kompensieren und eine normale Aufnahmerate gewährleisten kann. Dies ist möglicherweise die Erklärung für das Ausbleiben einer Hyperlipoproteinämie in Patienten mit einem ApoE2/2-Phänotyp. Dieses Ergebnis kann weiterhin erklären, warum diese Patienten nach Ausbruch eines Diabetes mellitus Typ II plötzlich doch eine Hyperlipoproteinämie entwickeln, da unter Insulinresistenz der kompensatorische Effekt von LRP1 nicht greifen kann. Daher ist eine fehlende Aktivierung von LRP1 vermutlich auch einer der vielfältigen Gründe, die bei Altersdiabetes zur Entwicklung eines gestörten Lipoproteinstoffwechsels, insbesondere der verlängerten, postprandialen Lipidantwort, beitragen.
Kurzfassung auf Englisch: It was demonstrated that LRP1 is translocated to the plasma membrane of hepatocytes after insulin stimulation. This leads to a postprandial increase in the uptake of CR/apoE. Subsequently, apoE is recycled to apoE-poor HDL to maintain the apoE plasma level during the postprandial phase. Therefore, LRP1/insulin can be considered to act on the postprandial lipid uptake like GLUT4/insulin on the glucose uptake. A fusion protein of human, full-length LRP1 was generated and observed in confocal live-imaging experiments. Additionally, an RNAi-based system for the replacement of endogenous LRP1 by a recombinant version was developed. Different than the LDLR, LRP1 is able to facilitate the CR uptake independent of the apoE isoform. Therefore, LRP1 can explain the normal lipid values of apoE2/2 patients as well as the clinical observations connected to the development of diabetes mellitus type II in these and other patients.

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