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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-27476
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/2747/


Konformativ fixierte Dipeptidmimetika als Liganden für das krebsspezifische Membranprotein PSMA

Conformationally constrained dipeptide mimetics as ligands for the cancer specific membrane protein PSMA

Grohs, Daniel Christoph

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Diazabicycloalkane , PSMA , Dipeptidmimetika , konformative Fixierung , Prostatakrebs
Freie Schlagwörter (Englisch): diazabicycloalkanes , PSMA , dipeptide mimetics , conformationally constrained , prostate cancer
Basisklassifikation: 35.33 , 44.33 , 35.76
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Meier, Chris (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.11.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 02.01.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese konformativ fixierter Mimetika von N-Acetyl-Aspartylglutamat (NAAG), dem natürlichen Substrat des Prostatakrebs-spezifischen Membranantigens (PSMA). Zu den beschriebenen Mimetika zählen die Diazabicycloalkane I, die als bicyclische Dipeptidmimetika NAAG sowohl in der Aspartat- als auch in der Glutamateinheit konformativ fixieren. Darüber hinaus wird die Synthese konformativ fixierter Aspartat- und Glutamat-Mimetika A und B sowie ihr möglicher Einsatz zur Markierung von Prostatakrebszellen beschrieben.

Neben der erfolgreichen Synthese zahlreicher Diazabicycloalkane I mit unterschiedlicher Ringgröße und Stereochemie und der Synthese konformativ eingeschränkter Verbindungen A und B wird der Einfluss der konformativen Fixierung dieser Dipeptidmimetika sowie der Einfluss von Ringgröße, Stereochemie und einzelner funktioneller Gruppen in den Diazabicycloalkanen auf die Affinität zu PSMA untersucht.

Die in der vorliegenden Arbeit gemachten Untersuchungen leisten wertvolle Erkenntnisse bezüglich einer Strukturoptimierung nicht übergangszustandsanaloger PSMA-Inhibitoren. Darüber hinaus stellen die in der vorliegenden Arbeit synthetisierten Verbindungen 111 und 152 die aktivsten unter den bisher beschriebenen nicht übergangszustandsanalogen PSMA-Inhibitoren dar. Damit erscheint das Konzept der konformativen Fixierung in diesem Zusammenhang insgesamt sehr wertvoll.

Kurzfassung auf Englisch: The thesis on hand pertains to the successful synthesis of conformationally constrained mimetics of the natural substrate of the prostate cancer specific membrane antigen (PSMA), N-acetyl-aspartylglutamate (NAAG). New diazabicycloalkanes I are described as bicyclic dipeptide mimetics of NAAG. Said diazabicycloalkanes are conformationally constrained mimetics being fixed both in the aspartate- as well as in the glutamate part of NAAG. Moreover, the syntheses of conformationally constrained aspartate and glutamate mimetics A und B and their potential application for prostate cancer cell imaging at an early stage of the disease are described.

Besides the synthesis of diazabicycloalkanes I and compounds A and B, the influence of conformational fixing in these dipeptide mimetics on the affinity for PSMA and the influence of ringsize, stereochemistry and single functional groups in the diazabicycloalkanes is discussed.

The thesis on hand provides important results for a structure optimization of non-transitionstate inhibitors of PSMA. Moreover, compounds 111 and 152 appear to be the most active non-transitionstate inhibitors of PSMA known in the art. That is, the concept of conformational fixing seems to be very useful in this context.


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