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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-27534
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/2753/


Expression und Funktion der RING-Finger Protein-Familie RNF6/RLIM während der Neuronalentwicklung in Mus Musculus

Tursun, Baris

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Ubiquitin , Axon , RING
Basisklassifikation: 42.13 , 42.23 , 42.15
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Bach, Ingolf (Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.11.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 03.01.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Die Familie der LIM-Proteine ist eine sehr diverse Gruppe von sowohl zytoplasmatischen als auch nukleären Proteinen. Ihnen gemeinsam ist die LIM-Domäne, die aus zwei tandemartig wiederholten Zink-Finger-Strukturen bestehen und Protein-Protein-Interaktionsdomänen darstellen. Durch das Vorhandensein von häufig mehr als einer LIM-Domäne können die LIM-Proteine Multiproteinkomplexe mit verschiedenen Proteinen bilden. Zu den Vertretern im Zellkern gehören die LIM-Homöodomänen-Proteine (LIM-HD), die eine Funktion als Transkriptionsfaktoren besitzen, sowie die LIM-only (LMO) Proteine, die ebenfalls, wenn auch indirekt, an der Regulation der Genexpression beteiligt sein können. Die zytoplasmatischen LIM-Proteine spielen meist eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zytoskeletts. So ist die LIM-Kinase 1 (LIMK1) an der Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts beteiligt und spielt in Neuronen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Axone.
Im Ubiquitin-Proteasom (UP) System werden Proteine durch die kovalente Modifizierung mit Ubiquitin für den Abbau durch das 26S Proteasom markiert. Das 26S Proteasom ist ein großer Komplex bestehend aus vielen Proteinen, der in der Lage ist, ubiquitinierte Substrat-Proteine zu erkennen und diese daraufhin abzubauen. Anhand der Ubiquitin-Ligase RLIM übt das UP-System einen regulativen Einfluss auf die LIM-HD-Transkriptionsfaktoren aus. RLIM ist eine RING-Finger Ubiquitin-Ligase mit der Fähigkeit CLIM-Proteine, die als Kofaktoren für die Aktivität der LIM-HD-Transkritptionsfaktoren unerlässlich sind, für den proteasomalen Abbau zu markieren.
Im Rahmen meiner Doktorarbeit sollten zuerst die Expressionsprofile von CLIM und RLIM sowie des mit RLIM verwandten RING-Finger Proteins RNF6 während der Mausentwicklung ermittelt werden. Diese Untersuchungen konzentrierten sich auf das Neuralrohr, weil dort LIM-HD-Proteine essentielle Funktionen für die korrekte Entwicklung neuronaler Zellpopulationen übernehmen. Es stellte sich heraus, dass sowohl das Expressionsprofil als auch die Expressionsdynamik von RLIM und CLIM während der Entwicklung des Neuralrohres ähnlich ist. In Zellen des ventralen Bereichs des Neuralrohres ist RLIM mit CLIM und dem LIM-HD-Protein Lhx3 kolokalisiert. Hier spielen LIM-HD-Proteine wie Lhx3 oder Isl1 eine wichtige Rolle bei der Entwicklung bestimmter Neuronentypen. Daher scheint auch RLIM an der Entwicklung dieser Zelltypen über die Regulation der Proteinmengen von LIM-HD-Kofaktoren beteiligt zu sein.
Der Vergleich des Expressionsprofils von RLIM und RNF6 im Neuralrohr zeigte, dass RNF6 entgegen unseren Erwartungen ein zytoplasmatisches Protein ist. RNF6 konnte in axonalen Projektionen von Neuronen nachgewiesen werden, wo es insbesondere in den Wachstumskegeln lokalisiert ist. Es konnte an kultivierten hippocampalen Primär-Neuronen gezeigt werden, dass RNF6 in Wachstumskegeln den proteasomalen Abbau des zytoplasmatischen LIM-Proteins LIMK1 vermittelt. Die Untersuchungen identifizierten ausserdem komplementäre Funktionen von RNF6 und LIMK1 für das Axonwachstum, die darauf hinweisen, dass die Regulation der LIMK1-Proteinmengen durch RNF6 im direkten Zusammenhang mit der Entwicklung der Axone steht. Diese Ergebnisse deckten sich mit den Beobachtungen anderer Gruppen, die bereits zuvor einen Einfluss von LIMK1 auf das Axonwachstum zeigen konnten. So konnte mit der Ubiquitin-Ligase RNF6 erstmals eine konkrete Rolle für das Ubiquitin-Proteasom System während der Entwicklung axonaler Projektionen beschrieben werden.

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