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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-27543
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/2754/


Untersuchungen zu der zuckerabhängigen Interaktion der neuralen Zelladhäsionsmoleküle L1 und CD24 und ihrer funktionellen Bedeutung im Nervensystem der Maus

Investigation of the glycan dependent interaction of neural cell adhesion molecules L1 and CD24 and its functional importance in the nervous system of mice

Brendel, Frauke

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Freie Schlagwörter (Deutsch): neurales Zelladhäsionsmolekül , L1 , CD24 , Neuritenwachstum , Glykane
Freie Schlagwörter (Englisch): neural cell adhesion molecule , L1 , CD24 , neurite outgrowth , glycans
Basisklassifikation: 42.15
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Heisig, Peter (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.11.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 02.01.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Zuckerverbindungen (Glykane) werden vermehrt funktionelle Bedeutungen bei der Vermittlung und Modulation von Zell-Zell-Interaktionen im Nervensystem zugesprochen. Die Interaktion der neuralen Zelladhäsionsmoleküle L1 und CD24 zeigt eine Abhängigkeit von a2,3-verknüpften Sialinsäureresten des CD24, die sowohl für die direkte Bindung der beiden als auch für die von CD24 vermittelten Funktionen entscheidend sind.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Bindungsstelle des CD24 im L1-Molekül lokalisiert werden. Die a2,3-verknüpften Sialinsäurereste des CD24 binden innerhalb einer Konsensussequenz in der ersten Fibronektin Typ III Domäne des L1, die Ähnlichkeiten zu den Mitgliedern der siglec-Familie (sialic acid binding Ig-like lectin) zeigt. CD24 kommt im Maushirn in drei Glykoformen mit scheinbaren Molekulargewichten von ca. 27 kDa, 30 kDa und 33 kDa vor, die sich in ihrem Glykosylierungsmuster unterscheiden. Alle drei Glykoformen tragen N-verknüpfte Glykane, zusätzlich tragen die 30 kDa- und 33 kDa-Glykoformen a2,3-verknüpfte Sialinsäuren, Lewisx und HNK-1 auf O-verknüpften Glykanen. Die O-Glykane des CD24 vermitteln auch seine Bindung an L1 und das CD24-abhängige Neuritenwachstum, während die N-Glykane für die Vermittlung dieser Funktionen nicht entscheidend zu sein scheinen. Sowohl die a2,3-verknüpften Sialinsäuren als auch das Lewisx-Epitop auf O-Glykanen des CD24 sind für die Vermittlung der CD24-abhängigen Förderung des Neuritenwachstums von Kleinhirnneuronen bzw. der CD24-abhängigen Inhibition des Neuritenwachstums von Hinterwurzelganglienneuronen essentiell. Aufgrund von Sequenzhomologien zu fucose- und Lewisx-spezifischen Lektinen kann das Zelladhäsionsmolekül TAG-1 als neuronaler Lewisx-spezifischer Rezeptor identifiziert werden. TAG-1 bindet spezifisch an Lewisx-tragende Glykane, zeigt eine Interaktion mit CD24 und beeinflusst das CD24-abhängige Neuritenwachstum von Kleinhirnneuronen und Hinterwurzelganglienneuronen. Die Bindung von a2,3-verknüpften Sialinsäuren und Lewisx des CD24 an ihre neuronalen Rezeptoren L1 bzw. TAG-1 könnte die Interaktion der beiden Zelladhäsionsmoleküle vermitteln. Die zuckerabhängige Interaktion von CD24, L1 und TAG-1 könnte Interaktionen von L1 bzw. TAG-1 mit verschiedenen neuronalen Co-Rezeptoren induzieren, die dann eine Inhibition oder Förderung des Neuritenwachstums von Kleinhirn- bzw. Hinterwurzelganglienneuronen auslösen.
Kurzfassung auf Englisch: Glycans have been increasingly recognized to be important players in cell interactions in the nervous system. The interaction of neural cell adhesion molecules L1 and CD24 has been shown to depend on glycans. Sialic acid residues on CD24 are essential for binding of CD24 to L1 and for CD24 induced effects on neurite outgrowth.
The a2,3-linked sialic acid residues of CD24 are recognized by a siglec (sialic acid binding Ig-like lectin) homologous sequence in the first fibronectin type III domain of the neural cell adhesion molecule L1. The CD24 glycoforms identified in mouse brain with apparent molecular weights of approximately 27 kDa, 30 kDa and 33 kDa differ in their glycosylation pattern. The 30 kDa and 33 kDa glycoforms carry the Lewisx epitope, the HNK-1 epitope and a2,3-linked sialic acid residues on O-linked glycans, whereas the 27 kDa glycoforms does not carry these glycan structures. All three glycoforms carry N-linked glycans. The O-glycans rather than the N-glycans are also responsible for binding of CD24 to L1 and for CD24 induced effects on neurite outgrowth of cerebellar and dorsal root ganglion neurons, respectively. CD24 induced promotion and inhibition of neurite outgrowth of cerebellar and dorsal root ganglion neurons, respectively, depend on a2,3-linked sialic acid and Lewisx. According to the observation that the neural cell adhesion molecule TAG-1 shows sequence homologies to fucose- and Lewisx-specific lectins, TAG-1 is identified as a neuronal Lewisx specific receptor. TAG-1 shows a specific binding to Lewisx carrying glycans, an interaction with CD24 and plays a role in CD24 induced neurite outgrowth of cerebellar neurons and dorsal root ganglion neurons. CD24 may mediate the linkage of L1 and TAG-1 via binding of a2,3-linked sialic acid and Lewisx to their neuronal receptors L1 and TAG-1, respectively. Thus, different co-receptors for L1 and TAG-1 within the neuronal cell surface may elicit promotion or inhibition of neurite outgrowth induced by CD24 in a glycan-dependent interaction.

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