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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-28496
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/2849/


Prodrugs von Fosmidomycin-Derivaten

Prodrugs of fosmidomycin derivatives

Schlüter, Katrin

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SWD-Schlagwörter: Malaria tropica , Terpene , Phosphonsäurederivate , Hydroxamsäuren , Biologische Aktivität , Arzneimittel / Chemische Synthese
Freie Schlagwörter (Deutsch): Fosmidomycin , DOXP/MEP-Weg , Prodrugs
Freie Schlagwörter (Englisch): fosmidomycin , DOXP/MEP pathway , prodrugs
Basisklassifikation: 44.42
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Geffken, Detlef (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 09.03.2006
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 28.03.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit Derivaten des Naturstoffs Fosmidomycin, insbesondere mit deren Synthese, Analytik und Bestimmung der Aktivität gegenüber dem Malaria-Erreger Plasmodium falciparum. Die durchgeführten Struktur-Variationen umfassen den Verschluss der Phosphonsäure zu Prodrugs, Rigidisierung der Propylkette sowie die Einfügung von Substituenten in a-Position zur Phosphonsäure.

Im ersten Teil der Arbeit wurden verschiedene Bis-(acyloxymethyl)ester sowie der Bis(ethoxycarbonylmethyl)ester von Fosmidomycin hergestellt. Die Synthese erfolgte durch Alkylierung von Fosmidomycin, dessen Hydroxamsäure-struktur mit einer benzylischen Schutzgruppe versehen vorlag, mit den entsprechenden Carbonsäurechlormethylestern bzw. mit Chloressigsäureethylester. Die resultierenden Prodrugs wurden anschließend einer katalytischen Hydrogenolyse zur Abspaltung der Schutzgruppe unterzogen.

Aufgrund der Hygroskopizität freier Phosphonsäuren sowie der Ergebnisse des ersten Abschnitts wurden alle folgenden Verbindungen in Form von Bis(pivaloyloxymethyl)estern dargestellt. Zu diesem Zweck wurden die Phosphonsäuren mit Chlormethylpivalat alkyliert.

Im zweiten Teil wurde die Propyl-Kette von Fosmidomycin in aromatische und alicyclische Ringsysteme integriert.

Der dritte Abschnitt umfasst die Einführung von Benzyl- bzw. Hydroxymethyl-Substituenten in a-Position zur Phosphonsäuregruppe.

Die Bestimmung der Wachstumshemmung von Plasmodium falciparum führte zu folgenden Ergebnissen hinsichtlich der Struktur-Wirkungs-Beziehungen:
Im Gegensatz zu der besseren Anti-Malaria-Wirkung von FR-900098 verglichen mit Fosmidomycin sind die Formyl-Derivate ihren Acetyl-Analoga in der Wirksamkeit signifikant überlegen.
Die Bis(acyloxymethyl)ester-Prodrugs führten in vitro zu einer Verbesserung der Wirksamkeit im Vergleich zu einem entsprechenden Diethanolamin-Salz.
Das Bis(benzoyloxymethyl)-Derivat weist dabei in vitro die beste Aktivität auf, was jedoch keine eindeutigen Rückschlüsse auf das Verhalten in vivo ermöglicht.
Eine Rigidisierung führt zur Abschwächung der Aktivität.
Die a-substituierten Verbindungen variieren stark in ihrer Aktivität; durch Substitution mit einem 3,4-Dichlorbenzyl-Rest kann die Hemmwirkung von Fosmidomycin, nicht jedoch die von FR-900098, übertroffen werden.
Ein Hydroxymethyl-Rest hat sich ebenfalls als günstig erwiesen, ist einer Methylgruppe jedoch unterlegen.
Kurzfassung auf Englisch: This work deals with derivatives of the natural product Fosmidomycin, particularly with regard to synthesis, analysis, and biological activity against the malaria parasite Plasmodium falciparum. Structure modifications include the formation of prodrugs, cyclization of the propyl chain as well as the insertion of substituents in a-position relative to the phosphonic acid group.

The first part of the work describes several different bis(acyloxymethyl) ester prodrugs as well as the bis(ethoxycarbonylmethyl) ester of Fosmidomycin. Synthesis was performed by alkylation of Fosmidomycin, which was provided with a benzylic protection group at the hydroxamic acid moiety, with the respective carboxylic acid chloromethyl esters or with chloro-acetic acid diethyl ester, respectively. The resulting prodrugs underwent catalytic hydrogenation on Pd-C in order to cleave the protection group.

Due to hygroscopicity of free phosphonic acids, the following target compounds were synthesized as bis(pivaloyloxymethyl) ester prodrugs. For this purpose, the phosphonic acids were alkylated with chloromethyl pivalate.

The objective of the second part was incorporation of the propyl chain of Fosmidomycin into aromatic and alicyclic ring systems.

The third part contains the implementation of benzylic and hydroxymethyl substituents in a-position to the phosphonic acid group.

Evaluation of the inhibition of P. falciparum growth led to the following results regarding structure activity relationships:

In contrast to the greater antimalarial effect of FR-900098 compared to Fosmidomycin, most of the tested formyl derivatives are significantly more active than their acetyl analogues.
Bis(acyloxymethyl) ester prodrugs lead to an increase of activity compared to a diethanolamine salt.
The bis(benzoyloxymethyl) ester derivative shows the best activity in vitro, which does not allow conclusions concerning in vivo behaviour.
Cyclization leads to a decrease of activity.
The a-substituted derivatives strongly diversify in their activity; substitution with a 3,4-dichlorobenzyl group exceeds activity of Fosmidomycin, but not of FR-900098.
A hydroxymethyl residue proved to be advantageous, nevertheless, it is associated with an effect diminishment in comparison to a methyl substituent.

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