FAQ
© 2015 Staats- und Universitätsbibliothek
Hamburg, Carl von Ossietzky

Öffnungszeiten heute09.00 bis 24.00 Uhr alle Öffnungszeiten

Eingang zum Volltext in OPUS

Hinweis zum Urheberrecht

Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-28540
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/2854/


Biomimetische Modellsysteme Cytochrom P450-abhängiger Epoxidierungen, Desalkylierungen und Hydroxylierungen

Biomimetic model systems of cytochrome P450 dependent epoxidations, dealkylations and hydroxylations

Lübbe, Andrea Nicola

pdf-Format:
 Dokument 1.pdf (2.259 KB) 


SWD-Schlagwörter: Cytochrom P-450 , Biomimetische Reaktion , Metalloporphyrine , Epoxidation , Desalkylierung , Hydroxylierung
Freie Schlagwörter (Deutsch): Sauerstoffdonator
Basisklassifikation: 35.17
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Duchstein, Hans-Jürgen (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.03.2006
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 22.03.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Biomimetische Modellsysteme für Monooxygenierungen stellen chemisch katalysierte Analogsysteme für Cytochrom P450-abhängige Biotransformationsreaktionen dar. Diese können als Ergänzungs- oder Komplementärmethoden zu Tiermodellen in Biotransformationsstudien für die Arzneistoffzulassung dienen. Des Weiteren können Informationen über Reaktivität und Stabilität von Arzneistoffen gegenüber oxidativen Angriffen gewonnen werden.
Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit steht die Optimierung von biomimetischen Modellsystemen durch Steigerung der Effizienz der als Katalysatoren verwendeten Metalloporphyrine, sowie die Entwicklung von Methoden für die Umsetzung verschiedener Substrate. Hierbei wurden biomimetische Epoxidierungen, Desalkylierungen und Hydroxylierungen untersucht.
Die verwendeten Metalloporphyrine wurden aufgrund der hohen Löslichkeit in polaren und apolaren Lösungsmitteln an verschiedene Kieselgele gebunden, um darüber hinaus ein erleichtertes Abtrennen aus dem Reaktionsansatz und erneutes Verwenden sowie eine höhere Stabilität und Belastbarkeit unter oxidativen Bedingungen zu erreichen. Die Immobilisierung sollte eine hohe verbleibende Aktivität der Katalysatoren gewährleisten. Für die Immobilisierungen wurde in dieser Arbeit erstmals eine Methode unter Einsatz der Synthesemikrowelle etabliert, mit der eine deutlich höhere Bindung der Metalloporphyrine am Trägermaterial erreicht werden konnte als mit der konventionellen Methode.
Ferner wurden Methoden zur Quantifizierung der Belegung am Trägermaterial und zur Bestimmung der Restaktivität der immobilisierten Metalloporphyrine entwickelt.
Für die biomimetischen Epoxidierungen verschiedener Substrate wurde zunächst am Beispiel des Carbamazepins ein optimales Modellsystem entwickelt. Das Modellsystem, bestehend aus dem Metalloporphyrin MnT4MPyPCl und dem Sauerstoffdonator m-Chlorperoxybenzoesäure, erbrachte die höchsten Ausbeuten an Epoxiden. Die Umsetzung dieser Reaktionen in der Synthesemikrowelle konnte die Ausbeuten bei geringeren Standardabweichungen noch steigern.
In dieser Arbeit werden erstmals Desalkylierungen von Oximetherstrukturen mit längeren Alkylresten durch die verwendeten biomimetischen Modellsysteme beschrieben und deren Mechanismen vorgeschlagen. Als Substrate dienten die Antibiotika Roxithromycin und Ceftazidim. Die erfolgreich verlaufende Reaktion wurde durch eine Freisetzung von oxidierten Stickstoffspezies aus dem desalkylierten Oxim bestimmt. Das für diese Reaktion gewählte Modellsystem aus MnTFPPCl und Iodosobenzol wurde durch die NO-Freisetzug aus N-Hydroxyharnstoff bestimmt.Die durchgeführten Untersuchungen der biomimetischen Hydroxylierungen zeigten einen starken Einfluss des molaren Ansatz-verhältnisses von Sauerstoffdonator zu Substrat und der Wahl der Methode (konventionell oder mit der Synthesemikrowelle) auf die Produktbildung und Ausbeute. Lediglich durch Reduktion der Menge des Sauerstoffdonators bei der konventionellen Umsetzung von Phenylalanin konnte Tyrosin als Zwischenprodukt erhalten werden. Bei höheren Konzentrationen erfolgte eine sofortige Hydroxylierung des Tyrosins zu DOPA. Durch den Einsatz der Synthesemikrowelle wurde eine vollständige Umsetzung des Edukts unter Bildung von Tyrosin und DOPA im Verhältnis 1:2 erreicht. Die erwünschte Epoxidierung von Acrylamid und cis-1-Propenylphosphonsäure sowie die Hydroxylierung von Acetylsalicylsäure und Salicylsäure erbrachten mit den im Rahmen dieser Arbeit optimierten biomimetischen Modellsystemen keine Produkte. Das Ausbleiben dieser Reaktionen wurde diskutiert.
Kurzfassung auf Englisch: Biomimetic model systems for monooxygenation reactions represent chemically catalyzed analogous systems of cytochrom P450-dependent biotransformation reactions. These systems allow biotransformation studies in drug admission proceedings complementary to animal experiments. In addition, it is possible to gain information about reactivity and stability of drugs against oxidative attacks.
This thesis focuses on the optimization of biomimetic model systems by increasing the efficiency of the metalloporphyrins which are used as chemical catalysts, and on the development of methods for the conversion of different substrates. In this context biomimetic epoxidations, dealkylations and hydroxylations have been investigated.
Due to their high solubility in polar and apolar solvents, the metalloporphyrins used in this work were supported on different carrier materials. By the use of this technique removal of the metalloporphyrins from the reaction mixture was facilitated and reutilization of them was possible. Immobilization also led to higher stability and resilience under oxidative conditions. In addition, it should assure high remaining catalytic activity of the metalloporphyrin. For the immobilization reactions a microwave assisted method was established in this work for the first time. Compared to the conventional method, a significant higher binding of metalloporphyrins on carrier material was achieved.
Furthermore, methods to quantify the supported metalloporphyrin on the carrier material and to determine the remaining activity of the immobilized catalyst were developed.
The reaction of carbamazepine to the 10,11-epoxide was utilized to optimize a model system for the biomimetic epoxidation of different substrates. The model system which contained the metalloporphyrin MnT4MPyPCl and the oxygen donor m-chlorperoxybenzoic acid furnished the highest yields of epoxide. Usage of the microwave-assisted method for the reactions increased the yields accompanied by lower standard deviations.
For the first time, biomimetic model systems were applied to dealkylation reactions of oximether derivatives that contained larger alkyl groups, and their mechanisms were proposed. The antibiotics roxithromycine and ceftazidime were selected as substrates for this reaction. The positive response was detected through release of oxidized nitrogen species from the dealkylated oxime. The optimal model system for this reaction was determined by the NO release of hydroxy urea and consisted of MnTFPPCl and iodosobenzene.
Studies on biomimetic hydroxylations demonstrated a strong effect of the molar ratio of oxygen donor to substrate as well as the choice of the method (conventional or microwave-assisted) on product formation and yield. Reducing the amount of oxygen donor in the conventional reaction of phenylalanine was the only way to obtain the intermediate tyrosine. Higher concentrations resulted in spontaneous hydroxylation of tyrosine to DOPA. Application of microwave assisted reaction conditions enabled a complete conversion of the starting material to tyrosine and DOPA in a ratio of 1:2.
Attempts to apply the optimized biomimetic model system on epoxidation of acrylamid and cis-1-propenylphosphonic acid as well as on hydroxylation of acetylsalicylic acid and salicylic acid did not succeed. The failure of these reactions has been discussed.

Zugriffsstatistik

keine Statistikdaten vorhanden
Legende