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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-28647
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/2864/


Identifizierung und Charakterisierung einer Verankerungsdomäne auf dem Tumorsuppressorgen p53, welche für die Inaktivierung durch zytoplasmatische Retention verantwortlich ist

Eismann, Thorsten

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SWD-Schlagwörter: Protein p53 , Retention , Neuroblastom
Freie Schlagwörter (Deutsch): cytoplasmatische Verankerung
Basisklassifikation: 42.13 , 42.15 , 42.84 , 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Deppert, Wolfgang (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 15.12.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 03.04.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Das Phosphoprotein p53 ist ein Tumorsuppressor, welcher in jeder Körperzelle in geringen Konzentrationen vorkommt. p53 gilt nach gängiger Vorstellung als „Wächter des Genoms“, der Zellen nach DNA-Schädigung an ihrer Progression durch den Zellzyklus hindert. Es kontrolliert einerseits Prozesse des DNA-Metabolismus, wie Replikation, Reparatur und Rekombination und schützt andererseits die Zellen davor, dass sich DNA-Schäden in Form von Mutationen im Genom manifestieren.
Als sequenzspezifischer Transaktivator ist p53 ein typisches Kernprotein, dessen Kernlokalisation über Kernimport- (NLS) und Kernexportsignalsequenzen (NES) bestimmt wird. Die subzelluläre Lokalisation ist somit Ergebnis eines Gleichgewichts zwischen Kernimport und Kernexport. Ein Kernausschluß von p53 ist ein effektiver Mechanismus zur Inaktivierung von p53, mit dem die tumorsuppressive Wirkung von p53 aufgehoben wird. Tatsächlich kann in einigen Tumoren eine zytoplasmatische Akkumulation von p53 nachgewiesen werden. In allen undifferenzierten Neuroblastomen, sowie in einem erheblichen Prozentsatz von inflammatorischen Mammakarzinomen und Pankreastumoren ist p53 im Zytoplasma lokalisiert und zudem überexprimiert. Diese Gewebe zeigen auch schon im Verlauf der Differenzierung eine zytoplasmatische Akkumulation von p53.
Obwohl der Kernausschluß und die damit verbundene Sequestrierung von p53 im Zytoplasma für die Progression einiger Tumore eine wichtige Rolle spielt, ist bislang noch nicht geklärt, über welche Bereiche von p53 die zytoplasmatische Retention vermittelt wird. Bislang existiert kein zelluläres Modell, an dem der zytoskelettale Verankerungsmechanismus von p53 im Detail analysiert werden kann.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Zellen der Rattengliomzellinie C6, die eine temperatursensitive Mutanten von p53, dass tsp53Val135, exprimieren, ein geeignetes Modell für die Identifizierung von Verankerungsdomänen von p53 darstellen. Die temperatursensitive Mutante entfaltet bei permissiver Temperatur (30°C) Eigenschaften von Wildtyp p53, bei nicht-permissiver Temperatur (39°C) liegt sie in Mutantenkonformation vor. Durch die zytoplasmatische Sequestrierung von tsp53 bei permissiver Temperatur werden seine wachstumsinhibitorischen Eigenschaften blockiert. Es wurden in dieser Arbeit nun sowohl amino- als auch carboxyterminale Deletionsmutanten von tsp53 hergestellt. Es konnte gezeigt werden, dass die zytoskelettale Verankerung durch einen Bereich von AS 308 bis 357 im Carboxyterminus von p53 vermittelt wird. Fehlt der Carboxyterminus vollständig, so kann p53 nicht mehr im Zytoplasma verankert werden. Weiterhin scheint der Grad der Phosphorylierung im Carboxyterminus Einfluss auf die Verankerung zu haben. Austausch eines Serins in Position 309 gegen Alanin führt zu einer ausschließlich nukleären Lokalisation von tsp53, sowohl bei permissiver als auch bei nicht-permissiver Temperatur.

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