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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-28784
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/2878/


Funktionelle Untersuchungen zur Regulation der Knochenformation durch Wnt-abhängige Signaltransduktion

Friedrich, Felix

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SWD-Schlagwörter: Osteoporose , Knochenumbau , Knochenwachstum , Osteozyt , Knochenstoffwechsel , Knochensubstanz , Knochenbildung , Knochenregeneration
Freie Schlagwörter (Deutsch): Knochenformation , Wnt-Signalkaskade , Dickkopf , Kremen , Frizzled
Basisklassifikation: 44.65
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Amling, Michael (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 03.04.2006
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 12.06.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Zusammenfassung

Die Therapie der Osteoporose beschränkt sich derzeit auf die Substitution von Calcium und Vitamin D sowie die Gabe antiresorptiver Substanzen, wodurch eine bereits bestehende Osteoporose nur am Fortschreiten gehindert werden kann. Bislang fehlt jedoch ein effektiver therapeutischer Ansatz zur Stimulierung der Knochenformation, um bereits verloren gegangene Knochensubstanz zurückzubilden. Einen möglichen Ansatzpunkt zur therapeutischen Stimulation der Knochenformation bildete die Entdeckung einer aktivierenden Mutation im Gen für Low-density lipoprotein (LDL)-receptor-related protein 5 (LRP5). Diese aktivierende Mutation führt zu einer gesteigerten osteoblastären Knochenformation und geht mit einer stark erhöhten Knochendichte einher.
Da LRP5 ein Co-Rezeptor für Signalmoleküle der Wnt-Familie ist, war das Ziel der vorliegenden Dissertation die Untersuchung der Wnt-vermittelten Signaltransduktion in Knochenbildenden Osteoblasten. Grundlage hierzu war eine Micro-Array-Analyse, in der das Expressionsprofil von Osteoblastenkulturen in verschiedenen Differenzierungsstadien untersucht wurde. Die Auswertung der hierdurch erzielten Daten im Hinblick auf Wnt-Rezeptoren und Antagonisten führte zur Identifizierung dreier Kandidatengene, Dkk1, Krm2 und Fzd9, deren weiterführende funktionelle Untersuchung im Mittelpunkt dieser Dissertation stand.
Hierbei konnte einerseits gezeigt werden, dass die Wnt-Antagonisten Dkk1 und Krm2, im Gegensatz zu den anderen Mitgliedern der betreffenden Protein-Familien, in adulten Mäusen Knochen-spezifisch exprimiert werden, was auf eine physiologische Funktion beider Proteine bei der Regulation der Knochendichte hindeutet. Durch eine stabile Transfektion von MC3T3-Osteoblasten konnte zudem gezeigt werden, dass Dkk1 in vitro die Mineralisation dieser Zellen inhibiert, was durch die Herstellung eines transgenes Mausmodells nun auch in vivo bestätigt werden soll. Desweiteren konnte durch transiente Transfektionsexperimente mit einem Wnt-responsiven Reportergen gezeigt werden, dass die für Dkk1 und Krm2 beschriebene synergistische Wirkung bei der Antagonisierung der Wnt-Signaltransduktion in Osteoblasten nicht zwangsläufig besteht und abhängig vom eingesetzten Wnt-Liganden ist. Die nachgewiesene gegenläufige Regulation der Expression beider Gene im Verlauf der Osteoblasten-Differenzierung unterstützt diese Befunde und soll in weiterführenden Experimenten ebenfalls in vivo untersucht werden.
Im zweiten Teil der vorliegenden Dissertation wurde die Rolle des Wnt-Rezeptors Fzd9 untersucht, der als einziges der bekannten Fzd-Proteine eine Gen-Induktion in der frühen Differenzierungs-Phase Knochen-bildender Osteoblasten erfährt. Die Knochen-spezifische Untersuchung Fzd9-defizienter Mäuse ergab, dass die Abwesenheit von Fzd9 zu einer signifikant erniedrigten Knochenmasse führt, bedingt durch eine stark erniedrigte Knochenformationsrate. Da dieser Phänotyp dem der LRP5-defizienten Mäuse entspricht, könnte Fzd9 in der Tat ein wichtiger Bestandteil der Wnt-vermittelten Signaltransduktion im Osteoblasten sein.

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