Synthese von konjugierten Linolsäureisomeren und deren Derivaten

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit konnten verschiedene als bioaktiv postulierte Verbindungen synthetisiert werden. Das erste Kapitel der Arbeit beschäftigt sich mit den Synthesen von konjugierten Linolsäureisomeren (CLA). Diese Verbindungsklasse umfasst Stellungs- und Positionsisomere der Linolsäure mit konjugiertem Doppelbindungssystem. CLA sind natürlicherweise in Milch, Milcherzeugnissen, sowie in Fleisch und Fleischerzeugnissen von Wiederkäuern zu finden. Hauptisomer ist 9Z,11E-Octadecadiensäure. Aus ernährungsphysiologischer Sicht besteht besonderes Interesse an CLA, da in Tierversuchen gezeigt werden konnte, dass sie wachstumsfördernde, antiartherogene, antidiabetische und auch antikanzerogene Eigenschaften besitzen. Bei den in der Literatur bereits beschriebene Synthesen von Einzelisomeren handelt es sich meistens um im ersten Schritt ungerichtete Isomerisierungsreaktionen denen eine aufwendige Reinigung folgt. Zur Durchführung von Biotests (Fütterungsversuchen) reichen jedoch die Reinheiten der auf diesem Wege gewinnbaren Substanzen und die erreichten Mengen nicht aus. Daher eignen sich die vorgestellten Synthesen für diese Fragestellung nicht. Aus diesem Grund sollten die Isomere selektiv auf chemischem Weg synthetisiert werden. Die im nächsten Abschnitt beschriebenen literaturbekannten Synthesestrategien für Verbindungen mit einem konjugierten Doppelbindungssystem bilden die Grundlage für die eigenen Synthesestrategien. Des weiteren wird auf verschiedene Fragestellungen, wie die selektive Hydrierung von Dreifachbindungen, die Synthese von Vinylhalogeniden und die Oxidation von Alkoholfunktionen näher eingegangen. Unter Berücksichtigung dieser Kenntnisse werden verschiedene Synthesewege erarbeitet und vorgestellt. Hierbei handelt es sich zum einen um eine Methode, die von einer Ausgangsverbindung mit bereits existierendem Diensystem ausgeht. Diese erste Methode liefert für EE-konfigurierte Isomere gute stereoselektive Reinheiten bei guten Ausbeuten. Ein zweiter entwickelter Syntheseweg verläuft über ein Enin als Zwischenstufe. Hierbei konnten ebenfalls gute Ausbeuten erzielt werden, allerdings liegt die Stereoselektivität bei der Alkinkupplung mit 80 % deutlich unter der gewünschten Reinheit. Auf diesem Syntheseweg wurde auch ein 13C markiertes Isomer hergestellt. Eine Synthesestrategie, durch die alle vier verschiedenen Stereoisomere zugänglich sind, ist die Suzuki-Kupplung. Die auf diesem Weg dargestellten Isomere liefern bei guter Ausbeute hohe stereochemische Reinheit. In Tabelle 1 sind alle hergestellten Isomere mit den entsprechenden Ausbeuten und Reinheiten aufgelistet.

10E,12E (40 %, 93 %); 11E,13E (43 %, 98 %); 10Z,12Z (26 %, 80 %); 11Z,13Z (23 %, 70 %); 7E,9Z (12 %, 98 %); 11E,13Z (11 %, 97 %); 10E,12E (6 %, 92 %); 11Z,13E (29 %, 85 %) Tabelle 1

Abgeschlossen wird dieses Kapitel durch die Beschreibung der Charakteristiken von NMR- und IR-Spektren der hergestellten Verbindungen. Kommerziell erhältliche CLA-Präparate enthalten diese nicht als freie Säuren, sondern liegen verestert an Glycerin als Triacylglycerid vor. Die Position der CLA im Molekül ist hierbei nicht definiert. Während des Stoffwechsel im Organismus spielt die Position der CLA im Molekül eine entscheidende Rolle. Im folgende Kapitel wird näher auf verschieden regioselektiv strukturierte Triacylglyceride eingegangen. Auch hier wird der Abschnitt mit einer kurzen Einführung eingeleitet, gefolgt von einer Beschreibung bereits bekannter Synthesen. Die folgende Syntheseplanung von 1,2- und 1,3- Isomeren, hier 1-Octadecanoyl-2,3-bis-[(10E,12E)-octadeca-10,12-dienoyl]-sn-glycerol und 2-Octadecanoyl-1,3-bis-[(10E,12E)-octadeca-10,12-dienoyl]-sn-glycerol wird beschrieben. Im letzten Kapitel wird näher auf die Synthese von Furanfettsäuren eingegangen. Diese Verbindungsgruppe gehört zu den Oxidationsprodukten der konjugierten Linolsäureisomeren. Die bereits literaturbeschriebenen Synthesemöglichkeiten dienen als Grundlage für die eigene Synthese von 5-Octyl-2-(5-carboxy)pentylfuran. Die hergestellte Furanfettsäure wird abschließend massenspektroskopisch und mittels NMR charakterisiert. Die Arbeit wird von einem Diskussionsteil abgeschlossen.

This thesis presents a number of syntheses of substances, which are postulated to be bioactive. Chapter one deals with the syntheses of conjugated linoleic acids (CLA). CLA are positional and geometrical isomers of octadecadienoic acid showing conjugated double bonds. They are predominantly found in milk and meat of ruminants with 9Z,11E-CLA as the main isomer. Since their discovery, CLA have become the increasing subject of interest due to their potential benefits to human health. In various animal experiments over the last decades, CLA showed anticarcinogenic, antiatherogenic, and antidiabetogenic properties and proved to be a modulator for body composition etc. In the last years, several syntheses of pure isomers have been reported. All these approaches yielded single isomers upon purification of mixtures of either two or more isomers. Purification either by crystallisation or chemoenzymatic methods always resulted in laborious multistep procedures causing significant loss of material. Therefor directed chemical syntheses are necessary for the preparation of the desired substances. As described in the literature there are many different possibilities of synthesising conjugated double bond systems. Upon these stereoselective approaches syntheses of conjugated linoleic acids are described in the next chapter. In addition different procedures for the hydrogenation of triple bonds, the syntheses of vinylhalides, and the oxidation of alcohols are described. In the following chapter new and easy stereoselective methods for the syntheses of conjugated linoleic acids are reported using an educt with a conjugated double bond system, via an enyne-substructure, and the Suzuki-cross-coupling. Using an educt with a conjugated double bond system provided good yields with high stereochemical purities for EE-configurated isomeres. The approach via an enyne-substructure also provided good yields, but the stereochemical purity of about 80 % was not up to the standard. A 13C labelled isomer was also synthesised with this approach. Another approach employed the Suzuki-cross-coupling. This sequence required the fewest steps, and gave the highest yields with the availability of all four different stereochemical isomeres. Table 2 lists all produced isomeres with purities and yields. This first chapter ends with the characterisation of the synthesised products by NMR- and IR-spectra.

10E,12E (40 %, 93 %); 11E,13E (43 %, 98 %); 10Z,12Z (26 %, 80 %); 11Z,13Z (23 %, 70 %); 7E,9Z (12 %, 98 %); 11E,13Z (11 %, 97 %); 10E,12E (6 %, 92 %); 11Z,13E (29 %, 85 %) Table 2

Commercially available products which contain CLA, consist of the triacylglycerides and not of the free acids. The position of CLA within the molecule is not determined. Since this position is fundamental in the metabolism, the next chapter deals with the syntheses of structured triacylglycerides. Firstly different approaches described in the literature are introduced, upon which knowledge the syntheses of 1-octadecanoyl-2,3-bis-[(10E,12E)-octadeca-10,12-dienoyl]-sn-glycerol and 2-octadecanoyl-1,3-bis-[(10E,12E)-octadeca-10,12-dienoyl]-sn-glycerol starting from glycerol are described. The last chapter presents the syntheses of furanoic acids, a class of compounds which is part of the oxidation products of conjugated linoleic acid. Several approaches for obtaining this substance are described in the literature. Based on this knowledge the synthesis of 5-octyl-2-(5-carboxy)pentylfuran is described and carried out. The characterisation of the produced compound is achieved with mass spectrometry and NMR. The work is concluded with a discussion of the accomplished syntheses.