Kartierung eines Locus für die autosomal rezessive Retinitis pigmentosa durch Kopplungsanalyse

Abstract

Die Retinitis pigmentosa (RP) ist eine genetisch heterogene Degeneration der Netzhaut. Auch Vererbungsmodus, Phänotyp und Penetranz sind äußerst heterogen. Die verschiedenen Pathomechanismen münden in eine Apoptose der retinalen Sinneszellen und einer fortschreitenden Abnahme des Sehvermögens bis zu Erblindung. Diese Arbeit untersucht eine deutsche Familie mit der autosomal rezessiven Form der RP (arRP). Die Familie besteht aus neun Geschwistern, von denen drei erkrankt sind und deren Eltern miteinander blutsverwandt sind. Die zu dem Zeitpunkt bereits bekannten arRP-Gene wurden untersucht und als Ursache der RP in dieser Familie mittels Segregationsanalyse ausgeschlossen. Es folgte ein genomweites Screening mit Mikrosatellitenmarkern. Das Ergebnis dieser Suche waren Homozygotie für Loci auf Chromosom 1q43-44 zwischen D1S2694 und D1S321 und auf Chromosom 2p14-16.1 zwischen D2S391 und D2S441 mit positiven Zweipunkt-LOD-Scores. Der maximale LOD-Score für den Locus auf Chromosom 1q betrug 2,56 bei D1S2670. Der maximale LOD-Score für den Locus auf Chromosom 2p betrug 2,74 bei D2S337. Die anschließend durchgeführte Mehrpunkt-LOD-Score Berechnung ergab für den Krankheitslocus auf Chromosom 2p einen Wert von über 3 bei verschiedenen angenommen Verwandtschaftsgraden der Elterngeneration. Der höchste LOD-Score betrug 3,675 für den Verwandtschaftsgrad der Eltern von Cousin-Cousine dritten Grades. Die LOD-Scores für den Locus 1q erreichten Werte von maximal 2,136. In dem entsprechenden Bereich auf Chromosom 2, nämlich auf 2p16 zwischen D2S2251 und D2S2352, wurde bereits das Gen GPR75 kartiert, welches eine Rolle in der Signalübertragung in der menschlichen Retina spielen könnte. Mittels SSCP bzw. Sequenzierung wurde dieses Kandidatengen in dieser Familie untersucht und dabei keine Mutation gefunden. Der ca. 15 cM umfassende Intervall des von uns gefundenen Locuses auf 2p überschneidet sich auf 9 cM mit dem 1999 beschriebenen Locus RP28 zwischen D2S1337-D2S286. Es kann sich also, bei der genetischen Heterogenität der Retinitis pigmentosa, entweder um einen neuen arRP-Genort zwischen D2S391 und D2S337 handeln oder es gelang eine weitere Eingrenzung von RP28 zwischen D2S285 und D2S286. Die Bedeutung dieser Arbeit für die Diagnostik der RP könnte in der Verbesserung der Aussichten bei einer Genotypisierung anderer Familien liegen. Nach einer Aufklärung der pathophysiologischen Wirkungen der bis jetzt gefundenen Gene könnten in Zukunft auch neue Therapieoptionen entstehen.