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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-29780
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/2978/


Die Rolle von Annexin I auf der Oberfläche humaner apoptotischer Zellen

The role of annexin I on the surface of human apoptotic cells

Weyd, Heiko

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Apoptose , periphere Toleranz , Immunsystem
Freie Schlagwörter (Englisch): apoptosis , peripheral tolerance , immune system
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Krammer, Peter H. (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.11.2005
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 10.07.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Apoptose ist der physiologische Zelltod zur Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase und zur Beseitigung überzähliger und potentiell gefährlicher Zellen. Im Organismus werden apoptotische Zellen in der Regel schnell von Makrophagen oder dendritischen Zellen aufgenommen, so dass die Freisetzung intrazellulärer Bestandteile der sterbenden Zellen verhindert wird. Spezifische Signale auf der Oberfläche der apoptotischen Zellen vermitteln einerseits die schnelle Aufnahme der Zellen, andererseits wird zusätzlich die Auslösung einer Immunantwort gegen Autoantigene unterdrückt.
Durch die Herstellung monoklonaler Antikörper gegen apoptotische Jurkat T-Zellen konnte in dieser Arbeit das Protein Annexin I als neues, spezifisches Signal auf der Oberfläche humaner apoptotischer Zellen identifiziert werden. Die Analyse der Exposition von Annexin I ergab, daß das zytosolische Protein zu einem frühen Zeitpunkt im Verlauf der Apoptose durch einen energieabhängigen Transport auf die Zelloberfläche transportiert wird, wo es an negativ geladene Lipide bindet.
Um den Einfluss von Annexin I auf die Immunantwort zu untersuchen, wurden apoptotische Zellen in Kokultur-Experimenten mit primären humanen dendritischen Zellen eingesetzt. In diesem System führte die Phagozytose apoptotischer Zellen zu einer deutlichen Inhibition der LPS-induzierten Reifung von dendritischen Zellen. Unter dem Einfluß apoptotischer Zellen zeigten die dendritischen Zellen eine geringere Expression T-Zell-stimulatorischer Oberflächenmoleküle (CD86 und MHC Klasse II Moleküle) und sekretierten deutlich weniger pro-inflammatorische Zytokine (TNF-alpha). Die Sekretion von inhibitorischen Zytokinen (IL-10) wurde hingegen nicht beeinflusst. Überdies waren die inhibierten dendritischen Zellen nicht mehr in der Lage, naive T-Zellen effektiv zu stimulieren, sondern induzierten in den T-Zellen eine antigenspezifische Toleranz.
Mit Hilfe blockierender anti-Annexin I Antikörper und durch Zugabe von rekombinantem Annexin I konnte dieser inhibitorische Effekt zu einem großen Teil auf die Exposition von Annexin I auf der Oberfläche der apoptotischen Zellen zurückgeführt werden. Diesen Ergebnissen zufolge stellt die Exposition von Annexin I auf apoptotischen Zellen ein anti-inflammatorisches Signal dar, das Immunreaktionen gegen Autoantigene inhibieren kann und auf diese Weise zur Induktion peripherer Toleranz beiträgt.
Kurzfassung auf Englisch: Apoptosis represents the most common form of cell death in the body. During development and in mature organisms, removal of excess cells by apoptosis ensures tissue homeostasis. To preclude the release of noxious cellular contents and the development of autoimmunity, dying cells are rapidly cleared by neighbouring phagocytes, e.g. macrophages or dendritic cells. Specific signals on the surface of apoptotic cells mediate efficient engulfment as well as suppression of immune responses against self antigens.
In this work, the generation of monoclonal antibodies directed against apoptotic Jurkat T cells led to the identification of the protein Annexin I as a new and specific signal on the surface of human apoptotic cells. A detailed analysis of the Annexin I-exposure showed an energy-dependent externalisation of the cytosolic protein during the early phase of apoptosis.
In order to investigate the influence of Annexin I on apoptotic cells towards the immune response, a coculture system of apoptotic cells and primary human dendritic cells (DC) was established. In this system, phagocytosis of apoptotic cells led to a substantial inhibition of LPS-induced DC-maturation. Inhibited DCs showed a reduced expression of costimulatory surface molecules (CD86, MHC class II) as well as a diminished secretion of pro-inflammatory cytokines (TNF-alpha). However, no influence was detected on secretion of inhibitory cytokines (IL-10). Furthermore, DCs that had phagocytosed apoptotic cells were not capable of stimulating naive T cells, but induced an antigenspecific tolerance instead.
Blocking experiments with anti-Annexin I antibodies as well as addition of recombinant Annexin I revealed a role for this protein in the suppression of pro-inflammatory cytokine release and the capacity to stimulate naive T-cells. Thus, results presented in this work indicate that Annexin I acts as an anti-inflammatory signal, which suppresses immune responses towards self antigens. Thereby, the exposure of Annexin I on the surface of apoptotic cells plays a role in induction of peripheral self tolerance.

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