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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-30169
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/3016/


Kooperation von p53 und Rb2/p130 in der Induktion zellulärer Seneszenz

Cooperation of p53 and Rb2/p130 in induction of cellular senescence

Helmbold, Heike Julia

Originalveröffentlichung: (2006) Kapic A, Helmbold H, Reimer R, Klotzsche O, Deppert W, Bohn W: Cooperation between p53 and p130(Rb2) in induction of cellular senescence. Cell Death Differ. 2006 Feb;13(2):324-34
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Freie Schlagwörter (Deutsch): p53 , Rb2 , p130 , zelluläre Seneszenz
Freie Schlagwörter (Englisch): p53 , Rb2 , p130 , cellular senescence
Basisklassifikation: 42.15 , 42.13
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Deppert, Wolfgang (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 27.07.2006
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 07.08.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Defekte in der Zellzykluskontrolle und in der DNA-Reparatur führen zu deregulierter Proliferation und genetischer Instabilität. Die Dysregulation der G1 Phase ist häufig das initiale Ereignis in der Tumorentstehung, fast immer ist dabei der p16INK4A-pRb und/oder der ARF-p53 Signalweg in seiner Funktion gestört. Die Inaktivierung der Signalwege erfolgt meistens durch Mutation oder Deletion der Tumorsuppressorgene p16INK4A, ARF und p53. In der Therapie von Tumoren mit solchen genetischen Veränderungen kann die Reaktivierung der Signalwege durch Rekonstitution der inaktivierten Proteine eine Möglichkeit darstellen, die Kontrolle über die entgleiste Proliferation wiederherzustellen.
Ein Subklon der p16INK4A, ARF und p53 negativen Rattenglioblastom-Zelllinie C6, der stabil mit der temperatursensitiven Mutante p53 Val135 transfiziert ist, wurde zur detaillierten Analyse der durch p53 reaktivierten Signalwege genutzt. Die Expression von Wildtyp p53 in dieser Zelllinie führt zu einem stabilen Arrest in der späten G1 Phase, in dem die Zellen Merkmale zellulärer Seneszenz ausprägen. Der Arrest wird durch die p53-abhängige Transaktivierung von p21 induziert und ist durch die Akkumulation von Zyklin E und die Repression der Zyklin A-Expression charakterisiert. Die Induktion des Wachstumsarrests führt zu einem Wechsel in der Expression der Retinoblastom-Proteine von pRb/p105 und p107 in proliferierenden Zellen zu Rb2/p130 in den arretierten Zellen. Die Akkumulation der hypophosphorylierten Form von Rb2/p130 in seneszenten C6 Zellen ist für die Aufrechterhaltung des Arrests von essentieller Bedeutung. Die direkte Interaktion von Rb2/p130 mit dem Zyklin A Promotor hat die transkriptionelle Repression der Zyklin A Expression zur Folge. Nach Inaktivierung von p53 in seneszenten C6 Zellen sind diese in der Lage, erneut Zyklin A zu exprimieren und aus dem G1 Arrest in die S Phase überzugehen. Eine Proliferation der Zellen wird jedoch durch die Induktion des programmierten Zelltods unterbunden. Die Ursache dafür liegt vermutlich in der Akkumulation von DNA-Schäden während des Wachstumsarrests und in einer aberrante Mitose.
Die Aufklärung dieses Signalwegs ist von großer Bedeutung für die Therapie von Apoptose-resistenten Tumoren, welche Wildtyp p53 exprimieren und einen Defekt im p16INK4A-pRb Signalweg aufweisen. Durch die Kooperation von p53 mit Rb2/p130 kann in p16INK4A und ARF negativen Tumorzellen ein stabiler, seneszenter Arrest induziert werden, durch den das Wachstum der Tumore unterdrückt wird.
Kurzfassung auf Englisch: Defects in cell cycle control and in DNA repair lead to a deregulated proliferation and genetic instability of cells. The dysregulation in G1 phase of the cell cycle is often the initial event in tumor development, and in almost every case the p16INK4A-pRb and/or the ARF-p53 signaling pathway is disrupted. The inactivation of these pathways mostly occurs by mutation or deletion of the tumor suppressor genes p16INK4A, ARF, and p53. For tumor therapy, the reactivation of these signalling pathways by reconstitution of inactivated proteins might be a possibility to regain the control of a deregulated proliferation.
A subclone of the p16INK4A, ARF and p53 negative rat glioblastoma cell line C6, which is stably transfected with the temperature-sensitive mutant p53 Val135, has been used for detailed analysis of pathways reactivated by functions of p53. The expression of wildtype p53 in the C6 glioblastoma cell line leads to a stable arrest in late G1, with cells developing characteristic features of cellular senescence. The arrest is induced by the p53-dependent transactivation of p21, and is characterized by the accumulation of cyclin E and the repression of cyclin A expression. Induction of the growth arrest leads to a change in the retinoblatoma protein expression from pRb/p105 and p107 in cycling cells to Rb2/p130 in arrested cells. Accumulation of the hypophosphorylated form of Rb2/p130 in senescent C6 cells is of fundamental importance in the maintenance of the arrest. Direct interaction of Rb2/p130 with the cyclin A promoter results in transcriptional repression of cyclin A expression. After inactivation of p53, senescent C6 cells are able to newly express cyclin A and
to pass from the G1 arrest into S phase. However, proliferation of these cells is prevented by the induction of programmed cell death, likely due to accumulation of DNA damage during the arrest and to aberrant mitosis.
Elucidation of this signaling pathway is of major importance for the therapy of apoptosis-resistant tumors which express wildtype p53 and show defects in the p16INK4A-pRb signaling pathway. The cooperation of p53 and Rb2/p130 induces a stable senescent arrest in p16INK4A and ARF negative tumor cells, suppressing the growth of these tumors.

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