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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-30299
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/3029/


Synaptic transmission and plasticity in major excitatory hippocampal synapses of L1 conditional and CHL1 constitutive knockout mice (Mus musculus L., 1758)

Synaptische Übertragung und Plastizität in den wichtigsten excitatorischen Synapsen der L1 konditionellen und CHL1 konstitutiven Knockoutmäuse (Mus musculus L., 1758)

Lepsveridze, Eka

Originalveröffentlichung: (2006) Nikonenko,A.G., Sun,M., Lepsveridze,E., Apostolova,I., Petrova,I., Irintchev,A., Dityatev, A., and Schachner,M. (2006). Enhanced perisomatic inhibition and impaired long-term potentiation in the CA1 region of juvenile CHL1-deficient mice. European Journal of Neuroscience 23, 1839-1852.
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SWD-Schlagwörter: Synaptische Transmission , Neuronale Plastizität , Plastizität <Physiologie> , Zell-Adhäsionsmolekül , Neurales Zell-Adhäsionsmolekül
Freie Schlagwörter (Englisch): L-Type Calcium Channels
Basisklassifikation: 42.13 , 42.17
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schachner, Melitta (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 23.06.2006
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 09.08.2006
Kurzfassung auf Englisch: Cell adhesion molecules are implicated in cell interactions during nervous system development and they are also recognized as important mediators of synaptic plasticity in the hippocampal formation. Among cell adhesion molecules, L1 has received a lot of attention since it was discovered as a transmembrane glycoprotein in the mouse. Mouse mutants constitutively deficient in L1 (L1-/-) show severe abnormalities in the development of the central and peripheral nervous systems. Conditional mutant (L1fy+) with ablation of L1 in the adult brain does not show any of the abnormalities in gross morphology described for the L1-/- mutant. Another interesting cell adhesion molecule is CHL1, which is a newly identified member of the L1 family. It is expressed in subpopulations of developing neurons in the central and peripheral nervous systems and persists at low levels in the mature brain in areas of high plasticity. The CALL gene, the human homologue of the mouse CHL1 gene, is linked to mental retardation and schizophrenia.
The aim of our study was to identify excitatory synapses in the hippocampus and dentate gyrus, in which basal synaptic transmission and/or synaptic plasticity depend on expression of cell adhesion molecules L1 and CHL1, and to investigate the underlying mechanisms.
To reach this aim, I have taken an advantage of availability of L1 conditional (L1fy+) and CHL1 constitutive knockout mice and performed extracellular recordings in acute hippocampal slices prepared from these animals and corresponding wild-type control mice to reveal genotype-specific changes in physiological parameters (amplitude of field excitatory postsynaptic potentials or currents, paired-pulse facilitation, post-tetanic or short-term potentiation, and LTP). Field potentials and synaptic currents have been recorded from synapses formed by (1) Schaffer collateral projections to the CA1 field; (2) lateral perforant path (LPP) and (3) medial perforant path (MPP) projections to the dentate gyrus; (4) direct perforant path projections to the CA3 and (5) CA1 fields; and (6) associational/commissural and (7) mossy fiber projections to the CA3 field. In addition, to investigate the influence of L1 molecule on L-type voltage-dependent Ca2+ channels, patch-clamp recordings of Ca2+ channel-transfected CHO cells have been used.
Analysis of basal synaptic transmission and synaptic plasticity at above described major hippocampal excitatory synapses of L1 deficient mice and corresponding wild-type control animals revealed that LTP is specifically impaired in synapses formed by perforant path fibers on apical distal dendrites of CA1 and CA3 pyramidal neurons in L1fy+ mice. In light of impaired associative memory in the L1 mutant, our findings provide first evidence for importance of CA1 and CA3 perforant path projections for this kind of memory.
Investigation of mechanisms underlying these abnormalities in LTP at the perforant path synapses in the CA3 region, by checking cholinergic modulation of perforant path and associational/commissural synapses in the CA3 field, uncovered that this system works normally in L1 conditional mutant animals. Examination of the role of NMDA receptors and L-type Ca2+ channels in induction and maintenance of LTP at perforant path projections to the CA3 field showed, that both are involved in this process and abnormal function of L-type Ca2+ channels may account for the difference in LTP between wild-type and knockout mice. Though pharmacological manipulations with L-type Ca2+ channels abolished differences between genotypes, the patch-clamp recording of CHO cells could not reveal direct influences of extracellular L1 on one subtype of neuronal VDCCs, suggesting that either other subtypes are affected or the influence of L1 on L-type Ca2+ channels is indirect.
Analysis of CHL1 constitutive knockout mice revealed that deficiency in CHL1 molecule has a different impact on the synaptic plasticity at CA3-CA1 connections in animals of different ages, being normal in 2-month-old CHL1-deficient mice and reduced in 1-month-old and 9-month-old mutants. Investigation of mechanisms underlying impaired short- and long-term potentiation in 1 month-old mice revealed that increased activation of inhibitory interneurons might be responsible for this phenomenon. Apart from that, 2-month-old CHL1 deficient mice exhibit elevated levels of basal synaptic transmission in the dentate gyrus, which correlate with reduced behavioral response of these mutants to novel environmental stimuli.
In summary, these results provide a new insight into synaptic functions of two cell adhesion molecules, demonstrating a synapse type- and Ca2+ channel-dependent impairment of synaptic plasticity in L1 deficient mice, and age- and GABAergic transmission-dependent deficit in synaptic plasticity in CHL1 deficient mutants.
Kurzfassung auf Englisch: Verschiedene Zelladhäsionsmoleküle sind an Interaktionen zwischen Zellen während der Entwicklung des Nervensystems beteiligt und dienen außerdem als wichtige Mediatoren synaptischer Plastizität in der Hippocampalen Formation. Unter diesen Zelladhäsionsmolekülen hat L1, ein in der Maus entdecktes membrandurchspannendes Glycoprotein, viel Aufmerksamkeit erlangt. Konstitutive L1-Mausmutanten (L1-/-) zeigen starke Abnormalitäten in der Entwicklung von zentralem und peripherem Nervensystem. Konditionelle Mutanten (L1fy+), bei denen L1 nur im erwachsenen Gehirn fehlt, zeigen keine der morphologischen Abnormalitäten, die für die L-/- -Mutante nachgewiesen wurden.
CHL1 ist ein anderes interessantes Mitglied der L1-Familie, das in Neuron-Subpopulationen des sich entwickelnden zentralen und peripheren Nervensystem exprimiert wird, aber auch in geringen Konzentrationen in Bereichen des erwachsenen Gehirns, die hohe synaptische Plastizität aufweisen, nachweisbar ist. Eine Mutation des CALL-Gens, des CHL1-Gen-Homologs im Menschen, führt zu mentaler Retardation und Schizophrenie.
Das Ziel dieser Arbeit war, excitatorische Synapsen im Hippocampus und Gyrus Dentatus von Mäusen zu identifizieren, in denen die basale synaptische Transmission und/oder synaptische Plastizität auf der Expression der Zelladhäsionsmoleküle L1 und CHL1 beruht, und eventuell zugrunde liegende Mechanismen zu untersuchen.
Zu diesem Zweck wurden extrazelluläre Messungen an hippocampalen Schnitten von L1fy+ - und CHL1-/- -Mäusen sowie von entsprechenden Wildtyp-Kontrollen durchgeführt, die Genotyp-spezifische Änderungen in physiologischen Parametern (Amplitude der excitatorischen Feld-Potentiale oder –Ströme, Bahnung, post-tetanische Potenzierung, LTP) aufzeigen sollten. Feldpotentiale und synaptische Ströme wurden an Synapsen von (1) Schaffer-Collateralen in der CA1-Region, (2) Lateral Perforant Path (LPP) und (3) Medial Perforant Path (MPP) im Gyrus Dentatus, direkten Perforant Path-Projektionen in der (4) CA3-Region oder (5) CA1-Region sowie von (6) Associational/Commissural-Projektionen und (7) Moosfasern in der CA3-Region gemessen. Zusätzlich wurde mit Hilfe von Patch-Clamp-Messungen an transfizierten CHO-Zellen der Einfluss von L1 auf die Eigenschaften eines neuronalen L-Typ Calcium-Kanals untersucht.
Analyse der Messungen zur Transmission und Plastizität an den oben erwähnten Synapsen in L1fy+ -/CHL1-/- - und entsprechenden Wildtyp-Mäusen hat ergeben, dass in konditionellen L1-Mutanten die Langzeitpotenzierung von Synapsen des Perforant Path an apical distalen Dendriten von Pyramidenzellen in der CA1- und CA3-Region des Hippocampus vermindert ist. Diese Ergebnisse geben erste Hinweise auf die Bedeutung dieser Projektionen für das autoassoziative Gedächtnis, das in L1-Mutanten gestört ist.
Pharmakologische Untersuchungen zu den Mechanismen, die der Störung des LTP zugrunde liegen könnten, ergaben, dass die cholinerge Modulation der Synapsen von Perforant Path und Associational/Commissural-Projektionen in der CA3-Region in L1fy+ -Mäusen normal ist. Allerdings zeigte sich, dass sowohl NMDA-Rezeptoren als auch L-Typ Calcium-Kanäle an der Induktion und der Aufrechterhaltung des LTP an Synapsen des Perforant Path in der CA3-Region beteiligt sind, und dass eine beeinträchtigte Funktion der L-Typ Calcium-Kanäle für den Unterschied in der Langzeitpotenzierung zwischen Wildtypen und Mutanten verantwortlich sein könnte. In Patch-Clamp-Messungen an transfizierten CHO-Zellen konnte ein direkter Einfluss von extrazellulärem L1 auf einen Subtyp neuronaler L-Typ Calcium-Kanäle nicht nachgewiesen werden, was darauf hinweist, dass entweder andere Subtypen beteiligt sind oder die Interaktion von L1 mit L-Typ Calcium-Kanälen indirekt erfolgt.
Analyse der Messungen an konstitutiven CHL1-Mutanten zeigte, dass das Fehlen von CHL1 unterschiedliche Auswirkungen auf die synaptische Plastizität von CA3-CA1-Verbindungen, abhängig von Alter der Tiere, hat. In einem Monat und in neun Monate alten Mäusen ist sie reduziert, während sie in zwei Monate alten Tieren normal erscheint. Untersuchungen zu den Mechanismen, die der verminderten Kurz- und Langzeitpotenzierung in einem Monat alten CHL1-/- -Mäusen zugrunde liegen könnten, zeigten eine erhöhte Aktivität inhibitorischer Interneurone. In zwei Monate alten CHL1-/- -Mutanten war die basale synaptische Transmission im Gyrus Dentatus erhöht, was mit der verminderten Reaktion dieser Mäuse auf eine neue Umgebung korreliert.
Zusammenfassend geben die Ergebnisse dieser Arbeit neue Einblicke in die synaptischen Funktionen zweier Zelladhäsionsmoleküle: Sie demonstrieren erstens eine L-Typ Calcium-Kanal-abhängige Verminderung der Plastizität spezifischer Synapsen in L1-defizienten Mäusen und zweitens eine altersabhängige Verminderung der synaptischen Plastizität in CHL1 defizienten Mäusen, die mit den Eigenschaften der GABAergen Transmission in den jeweiligen Altersstufen zusammenhängt.

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