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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-30374
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/3037/


Bedeutung der transkriptionellen Regulationsmechanismen der circadianen Uhr für die Regulation der Genexpression des mGnRH-Rezeptor-Genes in vitro

Wildemann, Uta

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SWD-Schlagwörter: Chronobiologie
Freie Schlagwörter (Deutsch): GnRH-Rezeptor , Genexpression , circadian
Freie Schlagwörter (Englisch): circadian , chronobiology , GnRH-receptor , gene expression
Basisklassifikation: 42.13
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Bamberger, Christoph M. (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 21.06.2006
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 28.08.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Innerhalb dieser Arbeit wurden die transkriptionellen Regulationsmechanismen des mGnRH-Rezeptor-Genes in vitro untersucht. Die zentrale Fragestellung beschäftigt sich mit der möglichen Identifikation des mGnRH-Rezeptor-Genes als ein „clock-controlled-gene“. Als „clock-controlled-genes“ werden Gene bezeichnet, deren Expression durch die circadiane Uhr kontrolliert werden, die aber selbst nicht für das Fortbestehen der Uhr notwendig sind. Die Regulation ihrer Genexpression kann auf transkriptioneller, translationaler, sowie post-transkriptioneller oder post-translationaler Ebene erfolgen. Der Promotor des mGnRH-Rezeptor-Genes wurde auf seine Fähigkeit zur Interaktion mit spezifisch regulatorischen Elementen der inneren Uhr untersucht. Zunächst erfolgte die Auswahl und Charakterisierung einer geeigneten Zellinie, die als Expressionssystem verwendet werden konnte. Mit Hilfe der Western-Blot-Technik konnte der Nachweis der beiden PAS-bHLH-Transkriptionsfaktoren CLOCK und BMAL1, die als zentrale Schlüsselkomponenten des molekularen Kernmechanismus der inneren Uhr der Säugetiere gelten, innerhalb der stabilen, hypophysären Zelllinie aT3-1 erbracht werden. Durch transiente Transfektionsexperimente wurde eine CLOCK:BMAL1 via E-Box-Interaktion vermittelte Aktivierung der Transkription des mGnRH-Rezeptor-Genes, welche durch die PAS-Transkriptionsfaktoren mPER1 und mPER2 hemmbar ist, gezeigt.

Diese Ergebnisse können als wichtige positive Hinweise für eine mögliche Kontrolle der Genexpression des mGnRH-Rezeptor-Genes durch die sog. „Master-Clock“ im SCN gewertet werden. Es scheint eine Verbindung zwischen dem GnRH-Rezeptor-Gen der Maus und der inneren Uhr zu existieren. Das mGnRH-Rezeptor-Gen wird möglicherweise als ein sog. „clock-controlled-gene erster Ordnung“ über eine direkte Kontrolle der Transkription durch Bindung von CLOCK:BMAL1-Heterodimeren an E-Box-Sequenzen in seinem Promotor reguliert. Aufgrund der Ergebnisse dieser Arbeit kann jedoch keine abschliessende Aussage zur bestehenden Fragestellung gemacht werden. Um die Identifizierung des mGnRH-Rezeptor-Genes als ein „clock-controlled-gene“ zu vervollständigen, sollten weitere Untersuchungen folgen. Insbesondere wären Untersuchungsmethoden sinnvoll, die das zeitliche Expressions-muster des Genes anhand von mRNA Messungen in vivo darstellen.


Eine mögliche Verbindung der transkriptionellen/translationalen Regulationsmechanismen der inneren Uhr mit dem mGnRH-System bzw. dem mGnRH-Rezeptor könnten neue Einsichten zum Verständnis der Physiologie der Reproduktion der Säugetiere bieten. Auf dem Gebiet der Humanmedizin könnte dieses zukünftige Wissen ein besseres Verständnis der Pathogenese von Störungen der Fertilität ermöglichen, sowie insbesondere Ansätze zu neuen Therapieverfahren bieten.

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