Potente und selektive Inhibition der NTPase/Helikase-Aktivitäten des West-Nil-Virus und anderer Mitglieder der Familie der Flaviviridae durch Ring-Expanded-Nucleosides und Nukleotidanaloga (RENs)

Abstract

Einige Mitglieder der Familie der Flaviviridae gehören zu den Viren, die in der heutigen Zeit eine immer bedeutendere Rolle spielen, und die Erkrankungen verursachen, die nach wie vor schwer therapierbar sind. Zu diesen gehören unter anderem das HCV und das WNV, ferner auch JEV. Diese Viren sind Ursache von Hepatitiden, hämorrhagischen Erkrankungen und Enzephalitiden, die häufig bleibende neurologische Schäden hinterlassen.

Angriffspunkt einer antiviralen Therapie könnten Enzyme sein, die für die Virusreplikation unabdingbar sind: die NTPase/Helikasen. Dieses sind ubiquitär vorkommende Proteine, deren Funktion in der Katalysation der Entwindungsreaktion besteht. Die Flaviviridae codieren für ein Polyprotein, das aus Struktur- und Nicht-Struktur-Proteinen besteht. Mit den Nicht-Struktur-Proteinen sind viele enzymatische Aktivitäten assoziiert, darunter auch die NTPase/Helikase. Für die Funktionsweise der NTPase/Helikase gibt es zwei Modelle. Ein Aktives beschreibt die Funktion des Enzyms als ATP-abhängig, während ein Passives die bei der ATP-Hydrolyse frei werdende Energie für die Entwindungsaktivität nicht fordert.

Als mögliche Inhibitoren der Enzymaktivität wurden so genannte RENs synthetisiert. Sie alle sind Abkömmlinge des Guanosins. RENs hemmen die Helikase-Aktivität, während sie auf die NTPase-Aktivität keinen Einfluss haben. Der Wirkungsmechanismus ist bislang noch nicht geklärt. Vermutlich besitzen die NTPase/Helikasen zwei allosterische Bindungsstellen. Die erste ist sehr selektiv und kann nur Nukleosidtriphosphate binden, während die zweite wesentlich unselektiver und daher auch für Nukleoside, Nukleotide und Nukleobasen zugänglich ist. Die RENs wirken vermutlich über diese zweite, relativ unselektive Bindungsstelle innerhalb der Helikase und können so die Enzymaktivität modulieren