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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-31427
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2006/3142/


Feste Suspensionen von Piroxicam in verschiedenen Polymeren als Überzüge auf Pellets

Solid suspensions of piroxicam in diverse polymers as layers of pellets

Welzel, Stefanie

Originalveröffentlichung: (2006) 2 Poster presentation: 5th World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Genf
pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: Piroxicam , Pellet , Suspension , Beschichtung , Wirbelschicht , Zirkulierende Wirbelschicht , Dispersion , Polymere , Polyvinylpyrrolidone , Eudragit
Freie Schlagwörter (Deutsch): feste Suspension , feste Dispersion , HPMC , Kugelcoater
Freie Schlagwörter (Englisch): solid dispersion , solid suspension , HPMC
Basisklassifikation: 58.28 , 44.40
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Mielck, Jobst B. (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 13.07.2006
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 13.12.2006
Kurzfassung auf Deutsch: Die Herstellung Fester Dispersionen wird zur beschleunigten Freisetzung schwerlöslicher Wirkstoffe verwendet. Es treten dabei immer wieder Probleme auf, besonders eine mangelnde physikalische Stabilität, Restgehalte organischer Lösungsmittel oder auch eine komplizierte Weiterverarbeitung.
Ziel dieser Arbeit war es, eine schnelle Freisetzung von schwer wasserlöslichen Wirkstoffen zu erreichen und dabei die aufgeführten Probleme zu vermeiden. Dazu wurden wässrige Polymerlösungen verwendet, in denen das Piroxicam suspendiert vorlag. Diese wurden in der Wirbelschicht auf Neutralpellets aufgesprüht.
Durch Vorversuche konnte gezeigt werden, dass sowohl PVP K30 als auch HPMC zur Herstellung der Festen Suspensionen mit Piroxicam geeignet waren. PEG 4000 bzw. Eudragit® E konnten jedoch nicht verwendet werden. Daher wurde eine Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Piroxicam und den verschiedenen Polymeren vorgenommen.
Es war bereits bekannt, dass Interaktionen des Piroxicams mit Eudragit® E und PVP stattfinden, welche bisher besonders auf Wasserstoffbrückenbindungen zurückgeführt werden. Die Interaktionen des Piroxicams mit PVP konnten bestätigt und auch mit HMPC nachgewiesen werden. Die Sättigungskonzentration des Piroxicams wurde bereits bei geringen Polymerkonzentrationen durch PVP K30 und HPMC gesteigert, besonders mit HPMC. Zudem wiesen beide Polymere eine rekristallisationshemmende Wirkung auf das Piroxicam im wässrigen Medium auf.
Die Wechselwirkungen des Wirkstoffes mit Eudragit® E ließen sich am besten mit einer Salzbildung zwischen der sauren Enolfunktion des Piroxicams und der basischen Dimethylaminfunktion des Eudragit® E erklären.
Sowohl mit PVP K30 als auch mit HPMC wurden Sprühsuspensionen verschiedener Zusammensetzungen hergestellt und untersucht. Die Herstellung der Festen Suspensionen fand durch Aufsprühen der Suspensionen auf Neutralpellets in der Wurster-Wirbelschicht statt.
Zur Beurteilung der Qualität lag der Schwerpunkt auf der Freisetzungsgeschwindigkeit. Alle Festen Suspensionen setzten das Piroxicam schneller frei als das reine Piroxicam-Pulver bzw. die physikalischen Mischungen. Mit PVP K30 wurden bessere Freisetzungseigenschaften erzielt als mit HPMC. Als Ursachen wurden die ausgeprägtere Quellungseigenschaft und höhere Viskosität des HPMC angenommen. Bei beiden Polymeren wurde der Wirkstoff mit steigendem Polymeranteil in den Festen Suspensionen langsamer freigesetzt. Die Gründe dafür lagen in der zunehmenden Quellung und Schichtdicke der Überzüge.
Zur Auswahl der bevorzugten Zusammensetzung wurden auch Form und Aussehen der überzogenen Pellets analysiert. Die Parameter wiesen einen Vorteil für HPMC auf. Nur die Anzahl an Mehrlingen war für HPMC schlechter als bei PVP K30. Durch REM-Aufnahmen wurde festgestellt, dass mit PVP K30 die Piroxicamkristalle in den Festen Suspensionen eng eingebettet vorlagen, während mit HPMC eine sehr poröse Struktur entstanden war.
Die Massen der Pellets waren mit HPMC als Träger insgesamt einheitlicher. Der Wassergehalt war für die Pellets mit PVP K30 höher als mit HPMC.
Die Bestimmung des Gehaltes an Piroxicam zeigte eine ungleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes während des Sprühvorgangs. Es wurde angenommen, dass Sprühtröpfchen sowohl mit als auch ohne Wirkstoffpartikel entstanden sind und diese unterschiedliche Flugeigenschaften aufwiesen.
Bei Lagerung über 12 Monate zeigten die Freisetzungsgeschwindigkeit des Piroxicams und dessen Gehalt keine signifikanten Veränderungen.
Beide Polymere können somit grundsätzlich für die Herstellung Fester Suspensionen verwendet werden. Auf Grund ihrer Summe an positiven Eigenschaften wurde die Feste Suspension mit 20 % (m/m) Piroxicam in PVP K30 für weitere Versuche eingesetzt.
Zusätzlich zur Aeromatic MP-1 mit Wurster-Wirbelschicht wurde ein Hüttlin-Kugelcoater mit Diskjet-Einsatz herangezogen.
Die Freisetzungseigenschaften des Piroxicams aus den unterschiedlich hergestellten Festen Suspensionen zeigten erwartungsgemäß keine signifikanten Unterschiede.
Die Mehrzahl der weiteren Produkteigenschaften wiesen einen Vorteil für die im Kugelcoater hergestellten Pellets auf: Wassergehalt und Masse waren einheitlicher. Es entstand der subjektiven Eindruck, dass die Pellets aus dem Kugelcoater von der Gestalt her gleichmäßiger waren. Die Mehrlingsanzahl war bei beiden Herstellungsverfahren sehr gering, allerdings schnitt der Kugelcoater wiederum besser ab, ähnlich wie mit Rissen und Ausbrüchen in den Überzügen. Die Oberflächen der Pellets aus der Wurster-Wirbelschicht erschienen in den REM-Aufnahmen hingegen glatter.
Ein Nachteil der Herstellung in dem Kugelcoater war allerdings der starke relative Sprühverlust. Dieser konnte aber im Verlauf der Versuche reduziert werden.
Insgesamt betrachtet deuten die oben aufgeführten Ergebnisse darauf hin, dass die Festen Suspensionen auf Pellets mit PVP K30 eine höhere Qualität erreichten als die mit HPMC und dass die Herstellung mit dem Kugelcoater mit Diskjet-Einsatz schonender gelang.
Kurzfassung auf Englisch: Solid Dispersions are a possibility to enhance the dissolution of poorly soluble drugs. However, there are still problems, especially a low physical stability of the Solid Dispersions, residuals of organic solvents in case of the solvent method, and a complicated processing to the final dosage form.
For this reason the production of Solid Suspensions of the model drug piroxicam and different polymers on pellets has been studied. Piroxicam was suspended in aqueous polymer solution. These suspensions were then sprayed on sugar beads by a layering process in a fluidized bed
Preliminary investigations revealed that PVP K30 as well as HPMC were suitable for the manufacturing. PEG 4000 and Eudragit® E, however, could not be used. Interactions of piroxicam with PVP and with Eudragit® E are already known in the literature. These were attributed in particular to hydrogen bonding. The interactions of piroxicam with PVP could be confirmed. Similar interactions were observed for HPMC. The saturation concentration of piroxicam was enhanced already at low polymer concentrations of PVP K30 and even more by HPMC. In addition, both polymers inhibited the recrystallization of piroxicam in aqueous medium.
The interactions of piroxicam with Eudragit® E could be explained best by a salt formation between the acidic carbonyl function of piroxicam and the basic dimethylamino function of the Eudragit® E.
With PVP K30 as well as with HPMC, suspensions of different compositions of piroxicam in polymer, while the total amount of solids in the suspensions remained constant, were produced and investigated. For the series of basic experiments, an Aeromatic MP-1, equipped with a Wurster column, was employed.
In order to judge the quality of the achieved layers the layered pellets were characterized with various analytical methods. The main focus was put on the dissolution rate. All the Solid Suspensions on pellets released piroxicam faster than the pure piroxicam powder and the corresponding physical mixtures, respectively. Using PVP K30 better dissolution characteristics were achieved than with HPMC. This was explained by the more distinctive swelling properties and by the higher viscosity of the dissolved HPMC. For both polymers there was a negative correlation between the amount of polymer in the Solid Suspensions and the dissolution rate. The reason was the increase in thickness and in swelling with increasing polymer concentration and correspondingly decreasing piroxicam content.
To select the preferred composition, shape and appearance of the layered pellets were determined. These parameters demonstrated an advantage of the Solid Suspensions with HPMC. REM analysis depicted tightly packed crystals of piroxicam in the Solid Suspensions with PVP K30, whereas with HPMC a porous structure appeared.
Altogether the masses of the pellets were more uniform with HPMC. The water content was higher for the pellets with PVP K30 than with HPMC.
The quantitative determination of the drug content indicated that during the spraying process the drug was irregularly distributed in the fluidized bed. It was assumed that droplets of the spraying liquid were formed with as well as without drug particles. The coating level varied extremely.
After storage over 12 months the dissolution rate of piroxicam out of the Solid Suspensions and piroxicam content did not change significantly.
It is concluded that both polymers can be used for the manufacturing of Solid Suspensions in principle.
Due to the sum of positive characteristics, the Solid Suspensions with 20 % (m/m) piroxicam in PVP K30 were employed for further process engineering experiments.
Supplementary to the Aeromatic MP-1 equipped with a Wurster column, a Hüttlin-Kugelcoater with Diskjet was used.
The dissolution characteristics of piroxicam from the differently manufactured Solid Suspensions showed no significant changes, as expected.
The majority of the further product properties indicated a preference for the pellets produced in the Kugelcoater: Water content and mass of these pellets were more uniform. There was the subjective impression that the pellets produced by the Kugelcoater were more uniform in shape. The number of agglomerates was small in both manufacturing processes, although again better results were achieved by the Kugelcoater. Also, cracks and break-offs in the layers were detected less at the Solid Suspensions of the Kugelcoater. In contrast, the surfaces of the pellets produced by the fluidized bed with Wurster appeared more even, as observed by REM.
A disadvantage of the manufacturing in the Kugelcoater was the diminished coating level. This could be reduced during the experiments.
Summarizing, the results indicate firstly, that the Solid Suspensions with PVP K30 achieved a higher quality than those with HPMC. Secondly, the manufacturing by the Kugelcoater with Diskjet was more gentle and produced better product properties.

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