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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-31913
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2007/3191/


Phosphonofunktionalisierte Isoxazolidin-3-one und Isoxazolidin-3,5-dione : Ein Beitrag zur Synthese, Analytik und biologischen Eigenschaften potentieller Herbizide

Karimzadeh Tabrizi, Hassan

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SWD-Schlagwörter: Isoxazolidin , Isoprenoide , Phytopharmakologie <Pflanzenschutz> , Phosphonsäurederivate , Hydroxamsäuren , Biologische Aktivität
Freie Schlagwörter (Deutsch): Clomazon, DOXP/MEP-Weg , Herbizide , Phosphonsäuren
Freie Schlagwörter (Englisch): clomazone , DOXP/MEP-pathway , herbicide , phosphonic acids
Basisklassifikation: 44.42
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Geffken, Detlef (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 21.12.2006
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 05.02.2007
Kurzfassung auf Deutsch: Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese neuartiger Derivate des im Jahre 1987 eingeführten, gut wirksamen Herbizids Clomazon. Dessen Wirkmechanismus ließ sich erst kürzlich aufklären. Er beruht auf einer ausgeprägten Hemmung des in den 90er Jahren entdeckten, alternativen Isoprenoidbiosynthesewegs, den DOXP/MEP-Weg.
Darüber hinaus ließ sich für eine Reihe phosphonofunktionalisierter Verbindungen, wie den Naturstoff Fosmidomycin, eine potente Hemmung der DOXP-Reduktoisomerase, einem Schlüsselenzym dieses Biosynthesewegs, feststellen. Auf der Suche nach strukturell neuartigen Herbiziden stellte sich somit die Aufgabe, an Clomazon angelehnte, phosphonofunktionalisierte Isoxazolidin-3-on-Derivate zu gewinnen.
Hierzu galt es, zunächst die erforderlichen Hydroxylamine zu gewinnen. Die Benzyloxyaminopropylphosphonate waren nach der Oximbildung entsprechender Aldehyde bzw. Ketone mit Benzyloxyamin und der darauffolgenden Reduktion mit NaCNBH3 erhältlich. Zur Darstellung des alkylkettenverkürzten Hydroxylamins wurde O-Benzylhydroxylamin im Sinne einer Michael-Addition mit Vinylphosphonsäurediethylester umgesetzt. Zur Gewinnung der Benzyloxyaminomethylphosphonsäureester wurden die aus der Addition von Formaldehyd an Triethylphosphit resultierenden Hydroxymethylphosphonate mit Hilfe von Trifluormethansulfonsäureanhydrid aktiviert und als Triflat einer nukleophilen Substitution mit Benzyloxyamin unterzogenen.
Die Acylierung obiger Hydroxylamine mit 2,2-disubstituierten b-Chlorpropionsäurechloriden erfolgte in Anwesenheit von Triethylamin und lieferte O-benzylgeschützte Hydroxamsäuren. Die sich anschließende katalytische Hydrogenolyse ergab unter Abspaltung der Benzylgruppe in exzellenten Ausbeuten die korrespondierenden, freien Hydroxamsäuren. Letztere wurden auf die Zugabe einer methanolischen Kaliumhydroxid-Lösung zum Isoxazolidin-3-on ringgeschlossen.
Hiervon abweichend gelang die Synthese des formal ringaufgeweiteten 1,2-Oxazinan-3-on-Derivats über die Darstellung des unsubstituierten Heterocyclus, dessen Alkylierung mit 3-Brompropylphosphonsäurediethylester in Ringposition 2 zur gewünschten Verbindung führte.
Die Ringschlussreaktion phosphonomethyl-funktionalisierter Isoxazolidin-3-one hatte bei Verwendung überschüssiger Base oder nach längeren Reaktionszeiten eine Umlagerungsreaktion zur Folge. Kernresonanzspektroskopische und kristallographische Untersuchungen bestätigten die Annahme einer basenkatalysierten Ringaufweitungsreaktion. Der fünfgliedrige Heterocyclus hatte zum 2-substituierten 1,3-Oxazin-4-on umgelagert. Die mikrowellenunterstützte Durchführung der Umlagerungsreaktion ging mit erheblich verkürzten Reaktionszeiten und höheren Ausbeuten einher.
Mit dem Ziel, wasserlösliche Verbindungen obiger Derivate zu erhalten, wurden die Phosphonsäureester-Gruppen mit Trimethylsilylbromid gespalten und die erhaltenen Silylester anschließend zu den Phosphonsäuren hydrolysiert. Aufgrund ihrer ausgesprägten Hygroskopizität wurden diese durch Umsetzung mit Ethanolamin in die entsprechenden Diethanolammonium-Salze überführt .
Der aktive Metabolit des Clomazons 5-Ketoclomazon wurde als potenter Inhibitor der DOXP-Synthase, dem Eingangsenzym innerhalb des alternativen Isoprenoidstoffwechselwegs, identifiziert. Hierauf aufbauend wurden unterschiedliche phosphonofunktionalisierte Isoxazolidin-3,5-dione gewonnen. Dies gelang über die direkte Umsetzung der ungeschützten N-phosphonoalkylierten Hydroxylamine mit verschiedenen 2-mono- und 2,2-disubstituierten Malonäuredichloriden. Letztere waren über die Aktivierung der 4-(aryl)alkylsubstituierten Malonsäuren mit Thionylchlorid bzw. Oxalyldichlorid zugänglich, während die benötigten Hydroxylamine nach Umsetzung von Hydroxylaminhydrochlorid mit den entsprechenden Alkylbromiden erhalten wurden.
Ausgewählte Vertreter der freien Hydroxamsäuren, der Isoxaolidin-3-one und ihrer Diethanolammoniumsalze wurden auf ihre antibakterielle und antiparasitäre Wirkung getestet, wobei eine nennenswerte Hemmwirkung ausblieb. Die Prüfung auf herbizide Wirksamkeit erfolgt zur Zeit in Kooperation mit der Bayer CropScience AG.
Kurzfassung auf Englisch: The objective of this work is the synthesis, analysis and biological evaluation of phosphono-functionalized isoxazolidin-3-ones and isoxazolidin-3,5-ones. These compounds may be regarded as novel derivatives of clomazone, a bleaching herbicide known for two decades. Recently the mode of action was elucidated to be inhibition of isoprenoid biosynthesis via the alternative DOXP-pathway.
Furthermore, compounds containing phosphonic acid function like Fosmidomycin have shown to be inhibitors of DOXP-reductoisomerase within that pathway. In search of novel herbicides, the synthesis of phosphono-functionalized isoxazolidin-3-one derivatives has been investigated.
For the synthesis of desired products, various O-benzyl-protected hydroxylamines were prepared. Diethyl benzyloxyaminopropylphosphonates and were obtained by reacting the corresponding aldehydes or ketones with O-benzylhydroxylamine and subsequent reduction of resulting oximes by NaCNBH3. In order to afford the ethyl analogue, O-benzylhydroxylamine was directly reacted with diethyl vinylphosphonate.
Diethyl benzyloxyaminomethylphosphonates were accessible from diethyl hydroxymethylphosphosphonates activated with triflic acid anhydride and subsequent reaction with O-benzylhydroxylamine.
Acylation of these hydroxylamines using 2,2-disubstituted b-chloropropionic acid chlorides provided O-benzyl-protected hydroxamic acids. Catalytic hydrogenation on Pd-C led to cleavage of the protecting group to form O unsubstituted hyroxamic acids in good yields. Ring closure of the intermediates under basic conditions afforded 2-functionalized isoxazolidin-3-ones.
The synthesis of ring expanded 1,2-oxazinan-3-one derivative started with the formation of unsubstituted heterocycle which was obtained in a multistep reaction starting from g-butyrolactone. Subsequent alkylation of the unsubstituted heterocycle under basic conditions using sodium hydride and subsequent addition of diethyl 3-bromopropylphosphonate afforded 2 phosphonopropyl-1,2-oxazinan-3-one (scheme 4).
Ring closure of phosphonomethylsubstituted isoxazolidin-3-one accompanied by use of excess base or longer reaction time resulted in a rearrangement reaction. Nuclear spectroscopic and crystallographic investigations confirmed the ring expansion of previously formed isoxazolidin 3-one. A ring opening reaction and subsequent ring closure resulted in a six-membered 1,3-oxazinan-4-one derivative (scheme 5).
Microwave irradiation led to shorter reaction time and increased yields for the formation of 1,3-oxazinan-4-one derivative.
In order to obtain water-soluble derivatives phosphonic acid esters were cleaved by treatment with TMSBr and subsequent hydrolysis with water. Due to hygroscopicity of the resulting phosphonic acids, bis(ethanolammonium) salts of the targeted compounds were formed by addition of ethanolamine (scheme 6).
Bioactivation of clomazone leads to 5-keto clomazone (figure 1) which is known as active inhibitor of DOXP-synthase, the first step enzyme within the DOXP/MEP-pathway. Therefore the synthesis of phosphono-functionalized isoxazolidin-3,5-diones was pursued. Unprotected hydroxylamines were obtained by alkylation of hydroxylamine hydrochloride with diethyl w-bromo-alkylphosphonates. The hydroxylamines were reacted with different 2-monosubstituted and 2,2-disubstituted malonic acid chlorides to form desired heterocyclic compounds.
Selected compounds of hydroxamic acids, isoxazolidin-3-ones and their bis(ethanolammonium) salts were tested for antibacterial and antiprotozoal activity. All of these compounds failed to inhibit growth of various bacterial and protozoal strains. Some selected compounds are still under investigations with regard to their herbicidal activity in collaboration with Bayer CropScience, Germany.

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