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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-32561
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2007/3256/


Untersuchungen zur Bedeutung des Tumorsuppressorgens p16 in Karzinomen im pleomorphen Adenom- Expressions- und Mutationsanalyse nach lasergestützter Mikrodissektion

Investigations on the expression of the tumor suppressor gene p16 in carcinoma ex pleomorphic adenoma

Krusche, Susanne

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SWD-Schlagwörter: p16 , Tumor suppressor , carcinoma ex pleomorphic adenoma
Freie Schlagwörter (Deutsch): Tumorsuppressorgen , p16 , Karzinom im pleomorphen SAdenom
Freie Schlagwörter (Englisch): tumor suppressor gene , p16 , carcinoma ex pleomorphic adenoma
Basisklassifikation: 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Löning, Thomas (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.01.2007
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 26.03.2007
Kurzfassung auf Deutsch: Karzinome im pleomorphen Adenom zählen zu den seltenen Tumorentitäten mit einer schlechten klinischen Prognose. Um die Frage zu beantworten, ob bei fehlender p16- Expression oder p16- Überexpression eine Mutation vorliegt und ob Unterschiede in der p16- Expression in den verschiedenen Tumoranteilen vorliegen, wurde ein Kollektiv von 37 Karzinomen im pleomorphen Adenom nach Mikrodissektion mittels SSCP- Analyse und/oder direkter Sequenzierung untersucht.
In der SSCP- Gelanalyse konnte in 11 Fällen ein aberrierendes Bandenmuster in den Exons 1 und 2 gefunden werden.In 6 der 11 Fälle ließ sich die Mutation über direkte Sequenzierung nachweisen, in einem Fall traten 2 Mutationen in einem Exon auf. in 4 Fällen führte die Mutation zu Veränderungen der p16- Expression. In der Immunhistologie zeigte sich in diesen Fällen keine oder nur eine schwache Expression. Die Bestimmung der Proliferationsrate ergab, daß eine geringe oder fehlende p16- Expression oft mit einer auffallend geringen Proliferationsrate einherging.
Die unterschiedliche histologische Diofferenzierung des Karzinomanteils ist ein Charakteristikum der Karzinome im pleomorphen SAdenom. In dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, daß nur Karzinome aus der Gruppe der "intermediate- grade"- Tumoren Mutationen im p16- Gen aufwiesen.
Bemwerkenswert war, daß durch die Mikrodissektion gezeigt werden konnte, daß Mutationen im p16- Gen ausschließlich im Karzinomanteil auftraten. Dieses Ergebnis wurde durch die Kontrollgruppe der pleomorphen Adenome bestätigt, in der keine Mutationen nachweisbar waren
Dieses läßt vermuten, daß ein sequetielles Zweitereignis für die maligen Transformation und die unterschiedlichen phänotypischen Entwicklungen ursächlich ist.
Kurzfassung auf Englisch: Carcinoma ex pleomorphic adenoma is a rare malignant tumor in salivary glands with bad prognosis. The tumor is composed of variable portions of malignant an benign components and characterized by the occurence of different malignant components. Most primary salivary gland carcinomas have been reported to be the malignant component.
By investigation the expression of p16 in both components separately we could show that only in carcinomatous components of "intermediate- grade" mutant p16 appear.
Provided that there is only a small number of cases we can only assume an association between p16 gene mutation, tumor grading and tumor subtyping.
Aim of this study was to investigate immunhistochemically if there are differences in the p16 expression between benign and malignant tumor component. Then, in case of overexpression or missing expression it has to be proofed by SSCP- analyses and/or direct sequencing if these changes are due to mutations. For this purpose 37 paraffin embedded Ca-ex-PAs are enclosed in this study.
Immunhistochemically, four cases demonstrated no or only a weak p16- Expression.
After laser based microdissection, DNA was extracted from püaraffin embedded tissue. Exons 1 and 2 of the p16 gene were amplified. SSCP- analyses revealed aberrant lanes in 11 cases either within exon 1 or exon 2. By direct sequencing mutations result in 6 of 11 cases, one case bearing two mutations within one exon.
In addition, by applying laser based microdissection we could demonstrate that the alterations of p16 expression were only found in zhe carcinomatous componenet. The benign component of Ca-ex PA as well as pleomorphis adenomas do not show alterations of the p16 gene.
In summary, one can speculate that there must be more than one transition pathway from a pleomorphic adenoma to a CA- ex PA bearing various carcinomatous componenets.
The results presented here demonstrate for anothe time that Ca-ex PA represents a unique model for investigation the events related to the transformation in salivary gland tumors.

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