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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-32585
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2007/3258/


Stereoselektiver Aufbau von Naturstoffgrundgerüsten und Dipeptidmimetika basierend Aza- und Diazabicycloalkan-Strukturen

Stereoselective synthesis of natural product scaffolds and dipeptide mimics based on Aza- and Diazabicycloalkane structures

Prenzel, Alexander

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SWD-Schlagwörter: Dipeptide , Stereoselektive Synthese , Cycloaddition , Diels-Alder-Reaktion , Naturstoff
Freie Schlagwörter (Deutsch): imino-Diels-Alder-Reaktion , aza-Diels-Alder-Reaktion , Indolizidin , Chinolizidin
Basisklassifikation: 35.51 , 35.59 , 35.52
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Meier, Chris (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.02.2007
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 26.03.2007
Kurzfassung auf Deutsch: Das Thema der vorliegenden Arbeit ist u. a. die Entwicklung einer enantioselektiven imino-Diels-Alder-Reaktion zur Darstellung von 2-Azabicycloalkenen, die unter milden Bedingungen entschützt werden können. Diese Bicyclen werden als Ausgangsverbindungen für die Synthese von Naturstoffen sowie Dipeptidmimetika auf Basis von Aza- und Diazabicycloalkanen verwendet. Im ersten Abschnitt dieser Arbeit wird die Entwicklung einer neuen enantioselektive imino-Diels-Alder-Reaktion ausgehend von carbamat-geschützten Dienophilen beschrieben. Aufgrund der Labilität solcher Imine werden verschiedene Darstellungsmethoden angewendet, wobei sich nur zwei Synthesekonzepte als geeignet erwiesen haben. Die besten Ergebnisse resultieren aus dem Einsatz von alpha-Bromoglycinaten als Edukte für Eliminierungsreaktionen, wobei durch die Verwendung von Polymer-gebundenem Piperidin als Base die Imine quantitativ dargestellt werden können. Die Base wird abfiltriert und das in situ gebildete Dienophil kann ohne weiteren Reinigungsschritt eingesetzt werden. Die mittels der eben beschriebenen Methoden dargestellten Imine werden mit einer Reihe von cyclischen sowie acylischen Dienen umgesetzt. Weiterhin werden mehrere substituierte, cyclische Diene synthetisiert, um die Regioselektivität der imino-Diels-Alder-Reaktion zu untersuchen. Es hat sich dabei herausgestellt, dass sich bei allen Versuchen nur eines der beiden möglichen Regioisomeren bildet, wobei die bevorzugte Entstehung des einen Isomers mittels der Resonanzstrukturen der verwendeten Akzeptor- bzw. Donator-substituierten Diene erklärt wird. Für die Entwicklung einer enantioselektiven Cycloaddition werden Kupfer(I)-Salze als Lewis-saure Katalysatoren, wobei eine Vielzahl chiraler Liganden. Die Reaktion kann mit Enantioselektivitäten von 72 % ee durchgeführt werden, wobei die Ergebnisse darauf schließen lassen, dass die spektroskopisch nachgewiesene Rotationsisomerie der Imine die Reaktion beeinflusst und keine höheren Selektivitäten erzielt werden können. Einen zweiten Teilbereich dieser Arbeit bildet die Entwicklung einer von den zuvor beschriebenen 2-Azabicycloalkenen ausgehende Totalsynthese von Spirotryprostatin A, einem Pilzmetaboliten mit cytostatischen Eigenschaften.
Weiterhin wird in diesem Teil der Arbeit gezeigt, dass das in unserer Arbeitsgruppe entwickelte modulare Synthesekonzept zur Darstellung gestreckter Dipeptidmimetika auf Diazabicycloalkanbasis durch die Anwendung der mittels der in dieser Arbeit entwickelten enantioselektiven Cycloaddition dargestellten 2-Azabicycloalkene verkürzt werden kann. Diese Dipeptide weisen eine hohe Affinität gegenüber dem Prostata spezifischen Membranantigen PSMA auf, das besonders bei malignen Prostatakrebszellarten auf der Zelloberfläche in erhöhter Dichte vorkommt. Dies wird durch die Synthese des Asp-HGlu- sowie des Gly-Asp-Mimetikums veranschaulicht. Das Azabicycloalkangerüst findet sich in der Natur bei einer Reihe biologisch aktiver Substanzen wieder und wird ebenfalls als Strukturmotiv für turn-Dipeptidmimetika verwendet. Im dritten und letzten Teil der vorliegenden Arbeit wird eine Tandem-Metathesesequenz zur Darstellung dieser Verbindungen entwickelt, wobei erneut die mittels enantioselektiver imino-Diels-Alder-Reaktion dargestellten 2-Azabicycloalkene als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Aus den Reaktionen mit verschiedenen Metathesekatalysatoren konnte festgestellt werden, dass nur der Grubbs II-Katalysator sowie der Hoveyda-Katalysator eine ausreichende Aktivität besitzen bzw. die verschiedenen funktionellen Gruppen tolerieren. Anhand einer Beispielreaktion wird der allgemeine synthetische Nutzen der aus der Metathese resultierenden Verbindung veranschaulicht. Sowohl die vorgestellten Synthesemethoden als auch die zahlreichen neuartigen Verbindungen bieten Ansatzpunkte für weitere Untersuchungen. Ausgehend von den carbamat-geschützten Iminen sind viele nützliche Synthesemethoden, wie z. B. aza-En-Reaktionen oder Alkylierungen, denkbar. Diese ermöglichen ebenfalls einen Zugang zu einer Reihe von Substanzklassen, wie z. B. Homoallylamine, ermöglichen, deren enantioselektive Darstellung von großer Bedeutung und somit ebenfalls ein Ansatzpunkt für weitere Untersuchungen ist. Die in dieser Arbeit entwickelte Synthese von Spirotryprostatin A ist variabel in Bezug auf die Stereochemie, das Substitutionsmuster sowie die Ringgrößen des Diketopiperazins, doch müssen die Ausbeuten der Kupplung mit dem Anisidinderivat und der anschließenden Spirocyclisierung noch verbessert werden. Die Darstellungsmethode gestattet einen einfachen Zugang zu Spirotryprostatinderivaten, was hinsichtlich der Untersuchung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen von Interesse ist.
Kurzfassung auf Englisch: The topic of the presented thesis is the development of an enantioselective imino-Diels-Alder reaction for the synthesis of 2-azabicycloalkenes with protective groups that can be cleaved under mild conditions. These bicyclic compounds are used as starting materials for natural products as well as dipetide mimics on the basis of aza- and diazabicycloalkane scaffolds. In the first section of this thesis (chapter 3 and 4) the development of a new enantioselective imino-Diels-Alder reaction is described starting from carbamate protected dienophiles. Due to the instability of such imines different synthetic methods are used, whereas only two synthetic concepts proved to be capable. The best results were obtained with alpha-bromo-glycinates as starting materials for elimination reactions. By using polymer-bound piperidine as a base the imine can be synthesised in quantitative yield. The base is filtered off and the in situ formed dienophile can be used without further purification. The conversion of the imines with cyclic and acyclic dienes lead to a series of heterocyclic compounds. Furthermore, a set of substituted cyclic dienes is synthesised in order to examine the regioselectivity of the imino-Diels-Alder reaction. It has emerged that at all attempts only one of the possible regioisomers forms, whereas the preferential development of one isomer can be explained by means of the resonance structures of the acceptor and donor substituted dienes respectively. For the development of an enantioselective cycloaddition copper(I) salts are used as Lewis-acidic catalysts, whereas several chiral ligands are examined. The reaction can be accomplished with enantioselectivities of 72 % ee. Due to the spectroscopically proven rotational isomerism of the imines the cycloaddition can be affected and no higher selectivities can be obtained. A second part of this thesis (chapter 5) comprises the development of a total synthesis of spirotryprostatine A, a 1,4-diazabicycloalkane based fungal metabolite with cytostatic properties, starting from the 2-azabicycloalkenes that are described before. In this section the modular synthetic concept for the synthesis of stretched dipeptide mimics on basis of a diazabicycloalkane scaffold is described starting from enantioselective synthesised 2-azabicycloalkenes. These dipeptide mimics exhibit an affinity to the prostate specific membrane antigene PSMA, a well-known tumor marker that is present in high density on the cell surface of malignant prostate cancer cell types. This is illustrated with the synthesis of the Asp-HGlu mimics as well as the Gly-Asp mimic. A number of biologically active natural products are based on an azabicycloalkane scaffold which is a structure motif for peptidic turn mimics as well. In the third and last part of the presented thesis (chapter 6) a domino metathesis sequence is developed for the formation of the azabicycloalkane scaffold, starting again from the 2-azabicycloalkenes synthesised by an enantioselective cycloaddition. It was found that only the second generation Grubbs catalyst as well as the Hoveyda catalyst possess a sufficient activity for the reaction and tolerance to functional groups respectively. Interestingly, apart from the dimerisation which was observed in one case an oxidation of the metathesis products to aromatic pyridines takes place. This reaction leads to inactivation of the catalyst or is initiated by ruthenium species that arise during the reaction. On the basis of one reaction the general synthetic benefit of the products resulting from the domino metathesis reaction is exemplified. Both the presented synthetic methods and the numerous new compounds offer starting points for further investigations. On the basis of carbamate protected imines many useful reactions, e. g. aza-ene reactions or alkylation reactions, are conceivable which also facilitate an access to a variety of substance classes like homoallylamines. An enantioselective access to such compounds is of great importance and is therefore a starting-point for further investigations. The synthesis of spirotryprostatine A, developed in this thesis, is variable in regard of the stereochemistry, the substitution pattern as well as the ring sizes of the diketopiperazines. This synthetic method permits a simple approach to spirotryprostatine derivatives which are of interest for structure-activity-relationship studies.

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