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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-32904
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2007/3290/


Clopidogrel verbessert die Endothel-Funktion und die Bioverfügbarkeit von NO durch anti-oxidative und anti-inflammatorische Effekte bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung

Karstens, Manuela

Originalveröffentlichung: (2007) Heitzer T, Rudolph V, Schwedthelm E, Karstens M, Sydow K, Ortak M, Tschentscher P, Meinertz T, Böger R, Baldus S (2006) Clopidogrel improves systemic Endothelial Nitric Oxide bioavailability in Patients with coronary artery disease-Evidence for Antioxidant and Antiinflammatory Effects. Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol. 26:1648-1652
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SWD-Schlagwörter: Clopidogrel
Freie Schlagwörter (Deutsch): Endotheldysfunktion
Freie Schlagwörter (Englisch): endothelial dysfunction
Basisklassifikation: 44.85
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Heitzer, Thomas (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 17.04.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 08.05.2007
Kurzfassung auf Deutsch: Die Thrombozytenstimulation-und Aktivierung steht nachweislich im Zusammenhang mit der Bildung von thrombotischen Komplikationen bei Patienten mit symptomatischer koronarer Herzkrankheit nach PTCA. Dabei ist nicht nur die Bildung von Thromben von außerordentlicher Wichtigkeit, sondern die Auslösung eines lokalen Entzündungsgeschehens an der verletzten Blutgefäßwand entscheidend. Durch Therapie mit ADP-Rezeptorantagonisten wird nicht nur der epikardiale Fluss, sondern auch die mikrovaskuläre Perfusion verbessert, was offensichtlich auf ein Ungleichgewicht zwischen aktivierten Thrombozyten und den Endothelzellen zurückzuführen ist. Die vorliegenden Untersuchungsergebnisse zeigen bei Patienten mit symptomatischer koronarer Herzerkrankung, dass die Blockade der ADP-Rezeptoren durch Clopidogrel zu einer verbesserten endothelialen Bioverfügbarkeit von NO führt und Mediatoren für oxidativen Stress sowie Enzündungsgeschehen reduziert wurden. Daraus resultierend halten wir neben der Hemmung der Thrombozytenaggregation die vasoprotektiven Effekte der Substanz für möglich.
Untersucht wurden insgesamt 103 Patienten mit symptomatischer koronarer Herzerkrankung unter chronischer Therapie mit 100 mg Acetylsalicylsäure, bei denen die endothelabhängige und –unabhängige Vasodilatation mittels Unterarmplethysmographie gemessen wurde. Zeitgleich wurden But-und Urinproben entnommen. Die Patienten wurden entweder zu einer Therapie mit Clopidogrel oder Placebo zusätzlich zur Acetylsalicylsäure randomisiert. Die Unterarmplethysmographie wurde nach 5 Wochen wiederholt und zeigte eine signifikante Verbesserung der endothelabhängigen Vasodilatation auf Acetylcholin und den NO-Synthasehemmer L-NMMA in der Studienpopulation, die zusätzlich mit Clopidogrel behandelt worden war. Im Gegensatz dazu zeigte sich keine signifikante Veränderung in der Studiengruppe, die Placebo erhalten hatte. In keiner der beiden Gruppen zeigte sich eine Veränderung der endothelunabhängigen Vasodilatation auf Nitroprussid-Natrium. Die Urinexkretion von 8-iso-Prostaglandin F2alpha und die Blutspiegel von hsCRP, sCD40L und RANTES waren reduziert nach zusätzlicher Behandlung mit Clopidogrel, nicht jedoch in der Patientengruppe, die mit Placebo behandelt worden war.
Aus diesen Ergebnissen läßt sich entnehmen, dass der positive Effekt von Clopidogrel auf die endotheliale Funktion offenbar mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit von NO zusammenhängt. Möglicherweise ist dieser positive Einfluss auf die Hemmung einer gestörten Interaktion zwischen aktivierten Thrombozyten und dem Endothel ausschlaggebend.
Durch die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies sezernieren aktivierte Thrombozyten selbst Superoxidanionen, die sich als oxidativer Stress äußern, in das fließende Blut. Dieses trägt entscheidend zur Endotheldysfunktion und verminderter Aktivität bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung bei und kann durch die Gabe von ADP-Rezeptorantagonisten gehemmt werden. Auch die Expression der thrombozytären proinflammatorisch wirkenden CD40L, des hsCRP und des RANTES kann durch Clopidogrel signifikant vermindert werden. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass die 8-iso-prostaglandin F2alpha-Ausscheidung im Urin signifikant vermindert war, was ein Indikator für oxidativen Stress der Blutgefäße ist. Weiterhin zeigte sich eine vermehrte Bereitstellung von NOx im Blut, so dass möglicherweise von einer zusätzlichen Freisetzung von thrombozytärem NO auszugehen ist, was die Endothelfunktion entscheidend verbessert.
Zusammenfassend zeigte sich daher bei Patienten mit symptomatischer koronarer Herzerkrankung eine verbesserte systemische endotheliale Funktion und NO-Bioverfügbarkeit, oxidativer Stress und die inflammatorischen Mediatoren im Blut waren hingegen reduziert.
Diese Untersuchungen unterstreichen die Bedeutung von aktivierten Thrombozyten nicht nur als Marker, sondern als wichtiger Mediator im Spiel der Thrombozyten-Endothel-Interaktion und daraus resultierend der endothelialen Dysfunktion.

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