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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-34653
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2007/3465/


Charakterisierung von drei Splicevarianten des humanen Rezeptors SorCS1

Keat, Sady J.

pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: Endocytose , Intrazellulärer Transport
Freie Schlagwörter (Deutsch): Sortierungsrezeptor , Internalisierung
Freie Schlagwörter (Englisch): Sortingrezeptor , Internalisation
Basisklassifikation: 44.37 , 42.15 , 42.13
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Borgmeyer, Uwe (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 09.10.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 12.11.2007
Kurzfassung auf Deutsch: 1. Zusammenfassung

Die Familie der Wirbeltier Typ-I Transmembranrezeptoren, welche eine Vps10p-Domäne besitzen, beinhaltet fünf Mitglieder, Sortilin, SorLA/LR11 und SorCS1-3. Das Hauptmerkmal dieser Proteinfamilie ist die Vps10p-Domäne, welche am N-Terminus der luminalen/extrazellulären Region lokalisiert ist. Die Vps10p-Domäne wurde als erstes in dem gleichnamigen Rezeptor in der Hefe beschrieben. Dieser ist an Transport– und Sortierungsprozessen zwischen dem Trans-Golgi System und Endosomen beteiligt. Ein weiteres Kennzeichen dieser Rezeptorfamilie ist ein kurzer zytoplasmatischer Abschnitt, welcher in der gesamten Familie unterschiedliche Internalisierungs- und Sortierungssignale aufweist.
SorCS1 wird, genau wie die anderen Familienmitglieder, prominent, aber nicht ausschließlich, während der Entwicklung des Zentralen Nervensystems exprimiert und weist als einziges Spleißvarianten auf. Vom humanen SorCS1 Protein waren zu Beginn dieser Arbeit bereits zwei Isoformen bekannt, hSorCS1a und hSorCS1b. Im Rahmen dieser Arbeit wurde, eine dritte humane Spleißvariante, hSorCS1c, kloniert, und gemeinsam mit den zwei zuvor klonierten Isoformen charakterisiert.
Die drei Isoformen sind in ihrer luminalen/extrazellulären Domäne sowie der Transmembranregion identisch, unterscheiden sich aber vollständig in ihren zytoplasmatischen Abschnitten. Diese weisen verschiedene Bindemotive und Sortierungssignale auf. Es konnte zunächst gezeigt werden, dass die drei Spleißvarianten in unterschiedlichen Geweben differentiell exprimiert werden. Mittels stabil transfizierter Zelllinien wurde dann einerseits eine differentielle subzelluläre Verteilung der drei Isoformen nachgewiesen. Andererseits konnte gezeigt werden, dass die Spleißvarianten verschiedene Internalisierungsraten aufweisen. Während SorCS1b, für welches die stärkste Zelloberflächenlokalisation gezeigt wurde, gar nicht internalisiert wird, wird SorCS1a, das vor allem intrazellulär nachgewiesen wurde, rasch endozytiert. SorCS1c nimmt eine Zwischenstellung ein, wird aber eindeutig internalisiert. Somit sind zwei der drei Isoformen in der Lage die Internalisierung von Liganden zu vermitteln, während SorCS1b eine andere noch aufzuklärende Funktion besitzt. Somit kann SorCS1 als multifunktioneller Rezeptor betrachtet werden, der nach neueren Daten auch an der Entstehung von Typ 2 Diabetes verantwortlich sein soll.


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