Charakterisierung antiproliferativer Effekte von Somatostatin-Analoga in hepatozellulären Karzinomzellen

Abstract

Somatostatin ist ein Polypeptid-Hormon, das überwiegend inhibitorische Funktionen besitzt. In Tumorzellen kann es zu Apoptose und/oder Zellzyklusarrest führen. Diese Wirkungen werden über fünf verschiedene Somatostatinrezptorsubtypen (SSTR 1-5) vermittelt, die alle zur Familie der G-Protein gekoppelten Transmembranrezeptoren gehören. Die Bindung von Somatostatin oder einem entsprechenden Analogon führt zur Modulation einer Reihe G-Protein gekoppelter Signale (z. B. auch der Mitogen aktivierten Protein Kinase). Das in dieser Arbeit verwendete Somatostatinanalogon Octreotid hat die Somatostatin Rezeptorsubtypen (SSTR) 2, 3 und 5 als Angriffsziel. Die größte Affinität hat es dabei zu SSTR 2. In dieser Arbeit wurden wachstumsinhibierende Effekte des Somatostatinanalogons Octreotid und zugrunde liegende intrazelluläre Mechanismen in der humanen Hepatozellulären Karzinomzelllinie HepG2 untersucht. Die SSTR Expression wurde durch RT-PCR und Immunzytochemie mit Subtyp spezifischen Oligonukleotiden bzw. Antikörpern ermittelt. In Proliferationsassays und Thymidinuptakes konnte dargelegt werden, dass IGF-1 zu einer signifikanten Steigerung der Proliferation von Zellen führt, und dass eine Koinkubation mit Octreotid diesen Effekt deutlich reduziert, während es als Einzelsubstanz keinen signifikanten Effekt hat. In Western Blots zeigte sich, dass Octreotid die IGF-1 induzierte Phosphorylierung von Map Kinasen signifikant reduzieren kann. Vermittelt durch SSTR 2 und/oder 5 inhibiert Octreotid die durch IGF-1 induzierte Proliferation von HepG2-Zellen. Dieser Effekt geht einher mit einer durch IGF-1 induzierten Phosphorylierung von Erk 1/2 und einem daraus resultierenden Zellzyklusarrest. In vivo könnten Somatostatinanaloga bei HCCs antiproliferative Eigenschaften durch Hemmung der Effekte von endogenem IGF-1 entfalten.