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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-35010
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2007/3501/


Expression von ErbB-Rezeptortyrosinkinasen und Neuregulinen in der menschlichen Herzinsuffizienz

Expression of ErbB-receptors und Neuregulins in Human Heart Failure

Ebner, Bernd

pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: Chronische Herzinsuffizienz , Herzinsuffizienz , Onkogen HER-2/neu , Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor
Freie Schlagwörter (Deutsch): ErbB-Rezeptoren, Neureguline
Freie Schlagwörter (Englisch): erbB-receptors, neuregulin
Basisklassifikation: 44.85 , 44.38
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Eschenhagen, Thomas (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 22.11.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 10.12.2007
Kurzfassung auf Deutsch: Hintergrund: Die vorliegende Arbeit untersuchte die mRNA-Expression der erbB-Tyrosinkinasen (erbB1 (EGF-R) bis erbB4) und der Liganden (Neuregulin 1-Klasse) im menschlichen Myokard. Hintergrund der Fragestellung waren tierexperimentelle und klinische Beobachtungen, die eine wesentliche Funktion der Neuregulin-1/erbB-Kaskade für die myokardiale Entwicklung und Pathophysiologie nahe legen. Die Expression der untersuchten mRNAs im Myokard und ihre Expressionsveränderungen im Rahmen der Herzinsuffizienz waren bei Beginn dieser Untersuchungen unbekannt.
Methodik: Es wurde RNA aus humanem Herzmuskelgewebe extrahiert. Es standen Proben von nicht-insuffizienten Spendern (NF, n=8) und von 16 Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz aufgrund einer koronaren Herzerkrankung (ICM; n=8) oder einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM; n=8) zur Verfügung. Die RNA wurde mittels einer Reversen Transkriptasereaktion in cDNA umgewandelt. Durch die Wahl intronüberspannender Primer wurde die spezifische Amplifikation der mRNA sichergestellt. Die cDNAs wurden kloniert und sequenziert. Nachfolgend wurde die Expression in Myokardproben durch Echtzeit-PCR untersucht.
Ergebnisse: Die in dieser Arbeit erhobenen Daten belegen die mRNA-Expression aller Mitglieder der erbB-Rezeptorfamilie und der Neureguline-1alpha; und -beta;im Myokard des erwachsenen Menschen;Es konnten Expressionsveränderungen der untersuchten Gene im Rahmen der Herzinsuffizienz nachgewiesen werden. Die Neuregulin-Transkripte waren im Myokard von Patienten mit Herzinsuffizienz signifikant höher konzentriert als im Myokard nicht-insuffizienter Spender (Faktor 4-5). Dabei zeigte sich eine ähnliche Schwankungsbreite wie sie für neurohumorale Marker (z.B. ANP) beobachtet wurde. Demgegenüber waren die mRNAs von erbB2, erbB3 und erbB4 in der myokardialen mRNA von Patienten signifikant um ca. 50% vermindert. EGF-Rezeptor-Transkripte (erbB1) waren unverändert.
Schlussfolgerungen: Der verminderten Expression von ErbB-Kinasen bei der dilatativen und ischämischen Kardiomyopathie könnte in Analogie zu experimentellen Beobachtungen eine zentrale pathophysiologische Bedeutung in der Herzinsuffizienz des Menschen zukommen. Darüber hinaus könnte die vermehrte Expression der Liganden der Neuregulin-1 Familie zur Variabilität der Expression von ANP beitragen, da die Expression dieses Gens zumindest in vitro der Regulation durch Neuregulin unterworfen ist. Praktische Bedeutung könnte die Kaskade im Rahmen neuerer Ansätze zur Therapie der Herzinsuffizienz oder zur Diagnostik kardialer Erkrankungen gewinnen. Darüber hinaus müssen die myokardialen Effekte bedacht werden, die bei Hemmung dieses Signalwegs im Rahmen onkologischer Therapien durch Antikörper oder durch Tyrosinkinase-Inhibitoren auftreten können.

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