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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-35060
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2007/3506/


Isoprostanes and Phospholipases, Markers and Mediators of Oxidative Stress

Isoprostane und Phopholipasen, Marker und Mediatoren oxidativen Stresses

Kom, Ghainsom D.

Originalveröffentlichung: (2007) Kom GD et al. Br J Clin Pharmacol. 2007; 63: 672-9. Cracowski JL, Kom GD et al. Free Radic Biol Med. 2006; 40: 1732-7. Kom GD et al. Free Radic Biol Med. 2006; 40: 1194-200.
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SWD-Schlagwörter: Oxidativer Stress , Phospholipase A2
Freie Schlagwörter (Deutsch): Isoprostane
Freie Schlagwörter (Englisch): oxidative stress , isoprostanes , phospholipase A2
Basisklassifikation: 44.38
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Korth, Michael (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 09.11.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 04.12.2007
Kurzfassung auf Englisch: Isoprostanes are by-products of the formation of the prostaglandin from arachidonic acid, catalysed by the prostaglandin H2 synthase. They differ from the prostaglandins in their regio- and stereochemistry: there are potentially four regioisomers with 64 corresponding stereoisomers each. Especially the isoprostanes 8-iso-Prostaglandin F2alpha und 8-iso-Prostaglandin E2 exert biological activity via the thromboxane A2 receptor. They can, as reported in the present work, modulate platelet aggregation, inhibit angiogenesis and affect endothelial function.

Since the formation of isoprostanes is catalysed by free radicals, the influence of iron on the formation of 8-iso-Prostaglandin F2alpha, e.g. through the Fenton reaction, was investigated in vitro and in vivo. For that purpose, several quantification methods of 8-iso-Prostaglandin F2alpha were compared, showing that specific quantification of 8-iso-Prostaglandin F2alpha by chromatographic methods appeared the most reliable. This method was used in all investigations thereafter, yielding to the observation that iron overload is associated with increased formation of 8-iso-Prostaglandin F2alpha, a decline in potentially antioxidative mechanisms and an impairment of the endothelial function.

A further difference between prostaglandins and isoprostanes is that the latter are synthesized esterified to phospholipids, from which they subsequently must be cleaved. In vitro experiments aiming at the identification of the enzyme(s) responsible for this cleavage hinted to an involvement of the group VII phospholipase A2 (PAF-AH). However, this observation could not be confirmed in vivo. Thus, several enzymes still come in question in the liberation of isoprostanes from phospholipids. A pharmacotherapy targeting this or these enzyme(s) could lead to a reduction in the formation of free radicals and in the liberation of isoprostanes. In this matter, blockers of the angiotensin receptor and statins are plausible pharmacological candidates, through mechanisms that remain to be elucidated.
Kurzfassung auf Deutsch: Isoprostane entstehen aus Arachidonsäure in Analogie zu der durch die Prostaglandin H2-Synthase katalysierten Bildung der Prostaglandine. Im Unterschied zu den Prostaglandinen unterscheiden sich die Isoprostane durch ihre Regio- und Stereochemie. Es sind vier Regioisomere mit jeweils 64 Stereoisomeren möglich. Unter den Isoprostanen nehmen 8-iso-Prostaglandin F2alpha und 8-iso-Prostaglandin E2 eine Sonderstellung ein, da sie eine über den Thromboxan-Rezeptor vermittelte biologische Aktivität aufweisen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass 8-iso-Prostaglandin F2alpha und 8-iso-Prostaglandin E2 die Plättchenaggregation regulieren, die Angiogenese hemmen und die Endothelfunktion beeinflussen.

Die Bildung der Isoprostane wird durch freie Radikale katalysiert. Es wurde daher untersucht, welchen Einfluss freies Eisen auf die Bildung von 8-iso-Prostaglandin F2alpha in vitro und in vivo, z.B. über die Fenton-Reaktion, hat. Hierzu wurden verschiedene analytische Methoden zur Quantifizierung von 8-iso-Prostaglandin F2alpha miteinander verglichen. Eine auf Basis der Gaschromatographie-(Tandem-)Massenspektrometrie entwickelte Methode war am geeignetesten und wurde für alle weiteren Analysen verwendet. So konnte gezeigt werden, dass eine Eisenüberladung sowohl zu einer gesteigerten Bildung von 8-iso-Prostaglandin F2alpha, zu einer Abnahme antioxidativ wirksamer Schutzmechanismen und einer Verschlechterung der Endothelfunktion führt.

Ein weiterer Unterschied zwischen Prostaglandinen und Isoprostanen besteht darin, dass Isoprostane aus in Phospholipiden veresterter Arachidonsäure gebildet werden. Sie müssen also nachfolgend freigesetzt werden. Versuche, welche Enzyme für die Freisetzung von 8-iso-Prostaglandin F2alpha verantwortlich sein können, zeigten in vitro eine Beteiligung der Phospholipase A2 VII (PAF-AH). In vivo konnte diese Beobachtung jedoch nicht bestätigt werden. Somit kommen für die Freisetzung der Isoprostane möglicherweise noch andere Enzyme in Frage. Eine Pharmakotheraphie könnte somit zweierlei bewirken, eine Reduktion der Radikalbildung als auch der Isoprostanfreisetzung. Eigene Untersuchungen zeigen, dass sowohl Hemmer des Angiotensinrezeptors Inhibitoren als auch Lipidsenker (Statine) hier vielversprechende Ansätze sein können. In zukünftigen Arbeiten sollen die dahinterstehenden Mechanismen weiter aufgeklärt werden.

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