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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-35095
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2007/3509/


Regulation der Telomerase in Mammakarzinomen eines bitransgenen Mausmodells [Mus musculus (Linnaeus, 1758)]

Wittek, Britta

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SWD-Schlagwörter: Telomerase , Brustkrebs
Basisklassifikation: 42.15 , 44.81 , 42.23
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Deppert, Wolfgang (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.10.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 18.12.2007
Kurzfassung auf Deutsch: Zusammenfassung

Die Telomerase ist ein Ribonukleoproteinkomplex, der für die vollständige Verdoppelung der chromosomalen Enden, der Telomer-DNA, verantwortlich ist. Somit wirkt die Telomerase der Verkürzung der Telomere-DNA bei der Replikation entgegen und verhindert dadurch genetische Instabilität. Die Regulation der Enzymaktivität ist in erster Linie abhängig von der Expression ihrer katalytischen Proteinuntereinheit TERT. Während der Embyonalentwicklung findet in den meisten humanen Zellen eine Repression der Transkription dieses Gens statt, doch in der Mehrheit menschlicher Tumore kann eine Reaktivierung der Telomeraseaktivität festgestellt werden. Diese verleiht den Tumorzellen Immortalität. In Mammakarzinomen findet man erhöhte Telomeraseaktivität in über 90 % der untersuchten Biopsien und es stellt sich die Frage, welche Mechanismen die Hochregulation bedingen und inwieweit die Regulation dieses Enzyms an der Tumorentstehung oder Progression beteiligt ist.
In der vorliegenden Arbeit wurde diese zentrale Frage mit Hilfe eines bitransgenen Mausmodells genauer untersucht. Es wurden monotrangene WAP-T Mäuse, welche die frühe Genregion des SV40 unter der Kontrolle des Mammaepithel-spezifischen WAP-Promotors tragen, verwendet. In diesem Modell lassen sich Mammakarzinome induzieren. Diese Mäuse wurden mit hTERTp lacZ transgenen Mäusen im BALB/c Stamm verpaart. Hierbei kontrolliert ein 8 kb langes Fragment des humanen TERT Promotors das lacZ-Reportergen. So wurde zu verschiedenen Stadien der Mammatumorentwicklung die Aktivität des hTERT Promotors über die Expression der LacZ-Mengen untersucht. Parallel dazu wurde die Expression des murinen TERT Promotors beobachtet und mit der endogenen Telomeraseaktivität korreliert. Es konnte gezeigt werden, dass in 90 % aller untersuchten invasiven Mammakarzinome der Maus sowohl der humane als auch der murine TERT Promotor hohe Aktivität aufwiesen. Auch die endogene Enzymaktivität wurde spezifisch in den Tumoren hochreguliert. Um herauszufinden, welche Mechanismen hierfür verantwortlich sein könnten, wurden verschiedene Gene mittels RT PCR auf ihre Expression untersucht. Es wurden sowohl bekannte Regulatoren der TERT Expression ausgewählt, als auch Gene, die in Mammakarzinomen des Menschen typischerweise überexprimiert sind. So konnte gezeigt werden, dass in invasiven Karzinomen des hTERTp lacZ x WAP T bitransgenen Mausmodells ein bestimmtes Expressionsmuster dieser Gene vorliegt, welches die Situation in humanen Tumoren gut reflektiert. Eine mögliche Regulation von TERT lässt sich den Resultaten zufolge nicht nur über den schon bekannten Aktivator c myc vermuten sondern auch über den vom Her2 Rezeptor initiierten Signalweg. Zur weiteren Analyse wurden Expressionsprofile mit Hilfe der DNA-Mikroarray-Technik erstellt. Hier konnten weitere schon bekannte TERT Regulatoren identifiziert werden, deren Expression sich spezifisch in den Karzinomen änderte. Genauere Untersuchungen müssen allerdings noch zeigen, inwiefern ein direkter oder indirekter Zusammenhang der verdächtigen Gene zur TERT Hochregulation besteht.
Da die Regulation der Telomerase auch in anderen Systemen von großer Bedeutung ist, wurden Analysen in dem humanen Krankheitsbild Endometriose durchgeführt. Hier konnte erstmals gezeigt werden, dass entgegen der Erwartungen in ektopisch wachsendem Endometrium sowohl die TERT Expression als auch die Telomeraseaktivität vollständig reprimiert vorliegt.

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