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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-35217
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2007/3521/


Funktion der Koinhibitoren CTLA-4 und BTLA bei der T-Zellregulation im Verlauf der Blutphase der experimentellen Malaria

Lepenies, Bernd

Originalveröffentlichung: (2007) [1] B. Lepenies, I. Gaworski, S. Tartz, J. Langhorne, B. Fleischer, T. Jacobs: CTLA-4 blockade differentially influences the outcome of non-lethal and lethal Plasmodium yoelii infections. Microbes Infect. 2007; 9(6): 687-94. [2] B. Lepenies, K. Pfeffer, M.A. Hurchla, T.L. Murphy, K.M. Murphy, J. Oetzel, B. Fleischer, T. Jacobs: Ligation of B and T lymphocyte attenuator prevents the genesis of experimental cerebral malaria. J. Immunol. 2007; 179(6): 4093-100. [3] B. Lepenies, J.P. Cramer, G.D. Burchard, H. Wagner, C.J. Kirschning, T. Jacobs: Induction of experimental cerebral malaria is independent of TLR2/4/9. Med. Microbiol. Immunol. 2008; 197(1): 39-44.
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SWD-Schlagwörter: Malaria , T-Lymphozyt , Pathologie , Plasmodium berghei
Freie Schlagwörter (Deutsch): Plasmodium yoelii
Basisklassifikation: 42.13 , 44.47 , 44.45
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fleischer, Bernhard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.12.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 19.12.2007
Kurzfassung auf Deutsch: Die Aktivierung von naiven T-Zellen erfordert neben dem über den T-Zellrezeptor vermittelten Signal einen zweiten Stimulus. In Abwesenheit dieses kostimulatorischen Signals wird die T-Zelle anerg. Daneben gibt es auch koinhibitorische Signale, die dazu dienen, Immunantworten zu regulieren und Toleranz gegenüber Autoantigenen in der Peripherie aufrechtzuerhalten. Als koinhibitorische Moleküle wurden bisher CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279) und BTLA (CD272) beschrieben.
Das Ziel des ersten Teils der Arbeit war die Analyse der Funktion des Koinhibitors CTLA-4 im Verlauf der murinen P. yoelii-Infektion. Der Einfluss einer Blockade der CTLA-4/B7-Interaktion auf den Verlauf der Malaria wurde in einer früheren Studie in der Plasmodium berghei ANKA-Infektion (PbA) untersucht. So führte die Applikation eines blockierenden Anti-CTLA-4-Antikörpers in diesem Mausmodell zu einer höheren Inzidenz an zerebraler Malaria (Jacobs et al., 2002). Wie schon für die PbA-Infektion nachgewiesen, wurde CTLA-4 während der Infektion mit dem nicht-letalen P. yoelii-Stamm Py17NL auf aktivierten CD4+ T-Zellen induziert. Im Gegensatz zur PbA-Infektion führte die CTLA-4-Blockade in der Py17NL-Infektion jedoch zu einem verkürzten Krankheitsverlauf mit einer reduzierten Parasitämie. Dies korrelierte mit einer verstärkten Aktivierung von CD4+ T-Zellen und der Zunahme des TH1-Zytokins IFN-g, aber auch der TH2-Zytokine IL-4 und IL-10 im Serum. Somit verstärkte die CTLA-4-Blockade während der P. yoelii-Infektion die ablaufende TH1- und TH2-Antwort.
In der Infektion mit einer virulenteren Py17NL-Variante (Py-lethal), die zu einem schnelleren Anstieg der Parasitämie führte, löste die CTLA-4-Blockade dagegen eine gesteigerte Letalität aus. Die verstärkte Aktivierung der CD4+ T-Zellen infolge der CTLA-4-Blockade wurde dabei von einer gesteigerten TNF-a-Produktion begleitet. Die systemische Freisetzung dieses pro-inflammatorischen Zytokins verursachte verstärkte klinische Symptome wie einen ausgeprägten Gewichtsverlust und Leberpathologie. Dies zeigt das Risiko der Stimulation einer ohnehin schon TH1-dominierten Immunantwort durch die CTLA-4-Blockade, weil dadurch Pathologie induziert wurde. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit die Bedeutung von CTLA-4 für Protektion und Pathologie in der murinen Malaria gezeigt. Die CTLA-4-Blockade in vivo dokumentierte, dass CTLA-4 ein wichtiger Regulator der Immunantwort im Verlauf der P. yoelii-Infektion ist, durch dessen Expression die T-Zellantwort limitiert und überschießende Inflammation verhindert wird.
Kürzlich wurde BTLA (CD272) als ein weiterer Koinhibitor identifiziert (Watanabe et al., 2003). Seine koinhibitorische Funktion wurde in Mausmodellen für Allergie (Deppong et al., 2006), Autoimmunität (Watanabe et al., 2003) und Transplantation (Tao et al., 2005) nachgewiesen. Die Beteiligung von BTLA an der T-Zellregulation im Verlauf von Infektionen wurde dagegen noch nicht untersucht. Daher war das Ziel des zweiten Teils dieser Arbeit, die Funktion von BTLA in der murinen PbA-Infektion zu analysieren. Dabei stellt die PbA-Infektion von C57BL/6-Mäusen ein Modell für die zerebrale Malaria (CM) dar, die als Komplikation der P. falciparum-Malaria auch beim Menschen auftritt. Im Verlauf der PbA-Infektion wurde ein Anstieg der BTLA-mRNA in Gehirn, Leber, Niere und Milz nachgewiesen. Während die BTLA-Induktion in der Milz von einer gesteigerten Expression von BTLA auf CD4+ und CD8+ T-Zellen verursacht wurde, beruhte die Zunahme an BTLA-Transkript in Gehirn und Leber auf der Infiltration von BTLA+ T-Zellen in diese Organe. Um in die Interaktion von BTLA mit seinem Liganden HVEM eingreifen zu können, wurde ein Fusionsprotein aus der extrazellulären BTLA-Domäne und dem Fc-Fragment des humanen IgG1-Moleküls generiert und seine Bindung an HVEM in vitro nachgewiesen. Die Stimulation von Milzzellen führte in Gegenwart von BTLA-Ig zu einer gesteigerten Proliferation und IL-2-Produktion, da BTLA-Ig die koinhibitorische Interaktion von HVEM mit endogenem BTLA blockierte. Neben dem BTLA-Ig-Fusionsprotein wurde ein Anti-BTLA-Antikörper (6A6) in vivo eingesetzt, der die Bindung von BTLA an HVEM blockierte, gleichzeitig jedoch BTLA ligierte. Während die Applikation von BTLA-Ig keinen Einfluss auf die Inzidenz an CM hatte, führte die Behandlung mit anti-BTLA 6A6 einen Tag vor der PbA-Infektion zu einer signifikant reduzierten Inzidenz an CM. Damit verbunden war eine verringerte Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen und eine verminderte T-Zellsequestration an das Hirnendothel. Anti-BTLA 6A6 induzierte keine systemische Immunsuppression, da die Endothelaktivierung und die T-Zellaktivierung nicht beeinflusst wurden. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass BTLA im Verlauf der PbA-Infektion als Koinhibitor an der Modulation der zerebralen Pathologie mitwirkt. Es bleibt zu untersuchen, ob BTLA auch als Regulator der Infiltration von T-Zellen in andere periphere Organe (Leber, Niere) eine Rolle spielt.

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