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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-35448
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2008/3544/


Synthese von Entacapon-Prodrugs

Synthesis of prodrugs of entacapone

Wehner, Katharina

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SWD-Schlagwörter: Organische Synthese , Parkinson-Krankheit , Wirkstoff , Wirkstoffaufnahme
Freie Schlagwörter (Deutsch): Prodrug , Entacapon
Basisklassifikation: 44.42
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Geffken, Detlef (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 20.06.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 28.01.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von Prodrugs des Catechol-O-methyltransferase-Hemmstoffs Entacapon (Comtess®). Dieser wird in Kombination mit Levodopa und Decarboxylasehemmern in der Therapie des Morbus Parkinson verwendet. Sein verbesserungswürdiges pharmakokinetisches Profil (insbesondere die schlechte orale Bioverfügbarkeit, welche überdies interindividuellen Schwankungen unterliegt) ist ausschlaggebender Grund für die Entwicklung und Testung von Prodrugderivaten dieses peripheren COMT-Hemmers.
Die im Rahmen dieser Arbeit hergestellten Prodrugs lassen sich anhand der Funktionalität des Prodrug-Rests in die Gruppen Carbonate, Carbamate, Ester und Ether einteilen. Die Substitution der OH-Gruppen des Entacapon-Grundgerüsts erfolgte an Position 3. Darüber hinaus wurden auch Derivate hergestellt, in denen beide phenolische Gruppen in Prodrug-Funktionalitäten eingebunden sind.
In vitro Studien zur Stabilität der gewonnenen Prodrugs gegenüber chemischer und enzymatischer Hydrolyse wurden anschließend von der Firma Schwarz BioSciences GmbH durchgeführt.Vielversprechend zeigten sich Vertreter der N-monoalkylierten Monocarbamate und Monocarbonate. Sie erfüllen die Anforderungen an Löslichkeit, Stabilität gegenüber chemischer Hydrolyse und Bioreversibilität. Ergebnisse von in vivo Untersuchungen dieser Prodrug-derivate stehen aus.
Kurzfassung auf Englisch: The objective of this work is the synthesis of prodrugs of the catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor entacapone (Comtess®). This compound is being used in combination with levodopa and peripheral decarboxylase inhibitors in the treatment of Parkinson’s disease. Due to its improvable pharmacokinetic profile (particularly its low oral bioavailability with huge variability in between individuals) new prodrugs of this peripherally acting COMT inhibitor are being developed and tested.
The synthesized compounds can be classified into prodrug groups depending on the chemical structure of their promoiety (carbonates, carbamates, esters and ethers). In most cases the hydroxylic group in position 3 of the entacapone molecule was modified.
In vitro studies concerning the stability of the prodrugs against chemical and enzymatical hydrolysis were carried out by Schwarz BioSciences GmbH. Promising prodrugs derived from the groups of monocarbonates and N-monosubstituted monocarbamates. These compounds met demands concerning the solubility, stability against chemical hydrolysis and bioreversibility. In vivo tests of an assortment of substances are presently under investigation.

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